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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Januar 2019 Seite 1/2

Immuntherapie von Kopf-Hals-Tumoren

P. Brossart, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Bonn.

Kopf-Hals-Tumoren zählen zu den sechsthäufigsten Karzinomen weltweit. Ihre Inzidenz ist stark mit dem Konsum von Alkohol und Tabak assoziiert. Die HPV-assoziierten Oropharynxkarzinome scheinen eine eigenständige Entität mit einer deutlich besseren Prognose zu sein. Derzeit laufen mehrere Studien zur Analyse der Effektivität einer weniger intensiven Therapie bei diesen Patienten. Ungeachtet der Fortschritte durch die multimodalen Therapiekonzepte in frühen Stadien von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren ist die Rezidivrate hoch. Ca. 50% aller Patienten erleiden ein lokales Rezidiv nach einer kurativen Therapie und 25% entwickeln Fernmetastasen. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für nicht lokoregionär kurativ behandelte Patienten beträgt 6-10 Monate, bei Platin-refraktären Patienten liegt es sogar bei knapp 2 Monaten unter best supportive care (1).
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Zur palliativen Therapie bei fortgeschrittener refraktärer oder rezidivierter Erkrankung steht eine ganze Reihe von Substanzen wie Methotrexat, Docetaxel, Cisplatin, 5-FU, Gemcitabin, Vinorelbin oder der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab zur Verfügung. Die Ansprechraten bei Monosubstanzen sind jedoch gering und liegen bei ca. 10-30%. Bei körperlich fitten Patienten ist das Extreme-Protokoll bestehend aus Cisplatin, 5-FU und Cetuximab der international akzeptierte Standard mit Ansprechraten von 36%, progressionsfreiem Überleben (PFS) von 5,6 Monaten und medianem OS von 10,1 Monaten (2). Im Falle eines Rezidivs stehen dann die oben erwähnten Monosubstanzen zur Verfügung. Durch die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) wurde das Therapiespektrum der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren erheblich erweitert (3). CIs sind Antikörper, die gegen Moleküle gerichtet sind, die die Aktivierung von Immunzellen wie den T-Lymphozyten hemmend regulieren. Nach einer erfolgreichen Aktivierung einer T-Zelle wird eine ganze Reihe inhibierender Rezeptoren wie CTLA-4, PD-1, Lag-3, TIM-3, TIGIT oder VISTA auf T-Zellen hochreguliert, die nach Bindung an entsprechende Liganden diese hemmen und so zur Resolution einer Immunantwort führen.
 
Im Vordergrund der therapeutischen Entwicklung stehen derzeit Substanzen, die sich gegen CTLA-4 bzw. PD-1/PD-L1 richten (Tab. 1).
 
Tab. 1: Checkpoint-Inhibitoren in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren.
Antikörper Antigen Isotyp
Nivolumab PD-1 IgG4
Pembrolizumab PD-1 IgG4
Atezolizumab PD-L1 IgG1
Durvalumab PD-L1 IgG1
Avelumab PD-L1 IgG1
Ipilimumab CTLA-4 IgG1
Tremelimumab CTLA-4 IgG4


CTLA-4 wird unmittelbar nach der Aktivierung von T-Lymphozyten hochreguliert. Auf regulatorischen T-Zellen wird es konstitutiv und in sehr viel höherer Dichte exprimiert. CTLA-4 bindet an CD80 und CD86, was zu einer Kompetition zwischen dem ko-stimulatorischen CD28-Molekül und dem inhibitorischen CTLA-4-Rezeptor führt, und inhibiert die Proliferation von T-Zellen. CTLA-4 spielt eine zentrale Rolle während der frühen Aktivierung von T-Lymphozyten im Lymphknoten.
 
PD-1 ist im Gegensatz zu CTLA-4 nicht nur auf aktivierten T-Zellen, sondern auch auf B-Zellen, NK-Zellen, Monozyten, Makrophagen und Endothelzellen exprimiert und bindet an PD-L1 und PD-L2. Nach der Bindung an die Liganden rekrutiert PD-1 die Phosphatase SHP-2, was zu einer Dephoshorylierung des T-Zellrezeptors und somit einer Hemmung der T-Zell-Aktivierung sowie Induktion von Anergie und Apoptose von T-Lymphozyten führt. PD-L1 und PD-L2 sind auf sehr vielen Zellen des Immunsystems und Endothelzellen exprimiert. Man findet ihre Expression aber auch auf malignen Zellen bzw. tumorinfiltrierenden Immunzellen. Die Interaktion von PD-1 auf tumorspezifischen T-Zellen mit dem PD-L1 auf Tumorzellen hemmt ihre Effektorfunktion und die Elimination der malignen Zellen.
 
Bereits in den ersten Phase-I/II-Studien mit Antikörpern, die PD-1 bzw. PD-L1 blockieren, konnten Remissionsraten zwischen 15% und 20% bei Patienten mit rezidivierten refraktären Kopf-Hals-Tumoren erreicht werden (3). Ähnlich zu Studien aus anderen Entitäten wie dem Bronchialkarzinom wurde eine sehr lange Remissionsdauer beobachtet, die bis über ein Jahr anhielt und zu einer OS-Verlängerung bei diesen Patienten führte. Die erste publizierte randomisierte Phase-III-Studie war die CheckMate-141 (4). Im Rahmen dieser Studie wurde bei Patienten mit refraktärem metastasierten Plattenepithelkarzinom des Oropharynx oder Larynx, die innerhalb von 6 Monaten nach einer Platin-haltigen Therapie rezidiviert waren, Nivolumab gegen eine Zweitlinientherapie, die aus Methotrexat, Docetaxel oder Cetu-ximab bestehen konnte, verglichen. Der primäre Endpunkt dieser Studie war das OS. Die Studie zeigte einen signifikanten Vorteil des CI gegenüber der herkömmlichen Standardtherapie in Bezug auf Ansprechraten (13,3% gegen 5,8%), OS und Lebensqualität. So lebten nach einem Jahr in dem Nivolumab-Arm noch 36% der Patienten, während im Standard-Arm nur 16,6% der Patienten noch am Leben waren. Diese Studie wurde inzwischen mehrfach nachberichtet und zeigt nach 2 Jahren weiterhin einen signifikanten Vorteil für die mit Nivolumab behandelten Patienten. Dieser Vorteil war unabhängig von der PD-L1-Expression bzw. vom HPV-Status.
 
Pembrolizumab, ein weiterer PD-inhibierender Antikörper, zeigte auch bereits in frühen Phase-I/II-Studien Effektivität bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich. In der Keynote-012-Studie wurden zunächst Ansprechraten von über 20% und ein 12-Monats-OS bei mehr als 30% bei Patienten mit metastasierter Erkrankung berichtet (5). In der Keynote-040-Studie wurde dann Pembrolizumab gegen die Standardtherapie bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom von Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx, die nach einer Platin-haltigen Therapie innerhalb von 3-6 Monaten rezidiviert bzw. progredient waren, verglichen. Im Gegensatz zu der CheckMate-141-Studie wurde zusätzlich zwischen der Höhe der PD-L1-Expression im Tumor (TPS größer bzw. kleiner 50%) stratifiziert. In der Intention-to-treat-Analyse (ITT) hatte das OS der Patienten nur knapp das vorgegebene Signifikanzniveau verfehlt, was daran lag, dass eine ganze Reihe von Patienten im Falle von Progress oder Rezidiv im Kontroll-Arm einen CI erhalten haben. Eine präspezifizierte Analyse von Patienten mit einem TPS-Score ≥ 50% hat aber unabhängig von der Nachbehandlung ergeben, dass das OS dieser Patienten signifikant verbessert wurde und nach einem Jahr im Pembrolizumab-Arm 46,6% der Patienten gegenüber von 25,4% im Kontroll-Arm am Leben waren (6).

 
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