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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Juli 2019 Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bewährt sich im Langzeitverlauf und erobert immer neue Tumorentitäten

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) steht weltweit im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, so auch beim diesjährigen ASCO-Meeting Anfang Juni in Chicago, USA. Allein zu dem Anti-PD-1 (Programmed-Cell-Death-1)-Rezeptor-Antikörper Pembrolizumab wurden rund 50 Abstracts vorgestellt. Diese umfassten neben Updates zu bereits publizierten Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit des CIs im Langzeitverlauf zeigen, auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten.
Kopf/Hals-Tumoren: Frontline-Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie oder als Monotherapie erfolgreich

Die mit Spannung erwarteten finalen Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie Keynote-048, die Dr. Danny Rischin, Melbourne, Australien, in Chicago präsentierte, zeigten erfolgversprechende Ergebnisse für Pembrolizumab (Keytruda®) in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie oder als Monotherapie im Vergleich zum Therapiestandard EXTREME (Platin, 5-FU und Cetuximab) bei Patienten mit rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (R/M HNSCC). Unter der kombinierten Immunchemotherapie zeigte sich ein Überlebensvorteil im gesamten Patientenkollektiv unabhängig von der PD-L1-Expression und unter der Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 1 exprimierten (1).

882 Patienten mit R/M HNSCC, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten hatten, bekamen randomisiert entweder Pembrolizumab für bis zu 35 Zyklen (n=301) oder Pembrolizumab + 6 Zyklen Chemotherapie (Cisplatin bzw. Carboplatin) (n=281) oder das EXTREME-Regime (n=300). Primäre Studienendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit CPS ≥ 20 und ≥ 1 sowie in der Gesamtpopulation. Die finale Analyse erfolgte im Mittel 25 Monate nach Randomisierung des letzten Patienten.

Unter der Kombination Pembrolizumab + Chemotherapie wurde bei den PD-L1-Hochexprimierern (CPS ≥ 20) ein verbessertes OS von 14,7 Monaten (95%-KI: 0,45-0,82) im Vergleich zu 11,0 Monaten (95%-KI: 9,2-13,0) unter EXTREME erreicht (HR=0,60; 95%- KI: 0,45-0,82; p=0,0004), ebenso wie in der Population CPS ≥ 1 (medianes OS: 13,6 vs. 10,4 Monate; HR=0,65; 95%-KI: 0,53-0,80; p<0,0001) und in der Gesamtpopulation (medianes OS: 13,0 vs. 10,7 Monate; HR=0,72). Das Sterberisiko durch Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 20 bzw. ≥ 1 exprimieren, wurde demnach um 40% bzw. 35% reduziert. Der Überlebensvorteil betraf alle vordefinierten Patientensubgruppen innerhalb der Populationen CPS ≥ 20 und CPS ≥ 1. Einen Trend zugunsten von Pembrolizumab + Chemotherapie erbrachte auch die Auswertung des medianen PFS, doch wurde das Signifikanzniveau nur für die PD-L1-Hochexprimierer erreicht. Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab + Chemotherapie und EXTREME war vergleichbar.

Die Pembrolizumab-Monotherapie war bei den PD-L1-Hochexprimierern dem EXTREME-Regime überlegen (HR=0,61; p=0,0007), ebenso wie bei der Population CPS ≥ 1 (HR=0,78; p=0,0086). In der Gesamtpopulation erwies sich die Immuntherapie gegenüber EXTREME weiterhin als nicht unterlegen (median 11,5  vs. 10,7 Monate; HR=0,83). Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab-Monotherapie war wesentlich günstiger als das von EXTREME (Nebenwirkungen Grad 3-5: 54,7% vs. 83,3%). Die Studiendaten ebnen nach Ansicht der Autoren den Weg für einen neuen Therapiestandard in der Erstlinie beim R/M HNSCC unter Beteiligung des CI.


NSCLC: Langanhaltender Überlebensvorteil durch Erstlinien-Immuntherapie

Die Keynote-001-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in verschiedenen Kohorten von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, u.a. bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Beim ASCO wurden die 5-Jahres-Daten zum NSCLC vorgestellt (2). 449 vorbehandelte und 110 zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC erhielten eine Monotherapie mit Pembrolizumab bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder Auftreten einer nicht zumutbaren Toxizität (3). Die Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60,6 Monaten ergab unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab ein 5-Jahres-OS bei behandlungsnaiven Patienten von 23,2% und bei vorbehandelten Patienten von 15,5%. In der Vor-Immuntherapie-Ära habe die 5-Jahres-OS-Rate für Patienten mit metastasiertem Tumor unter Standard-Chemotherapie dagegen lediglich bei etwa 5% gelegen, betonten die Autoren der Studie.

Die 5-Jahres-OS-Rate bei behandlungsnaiven Patienten mit hoher PD-L1-Expression (Tumor proportion score, TPS ≥ 50%) betrug 29,6% und 15,7% bei Patienten mit TPS ≥ 1-49%, bei einem medianen Überleben von 35,4 bzw. 19,9 Monaten (2). Bei den vorbehandelten Patienten ergaben sich vergleichbare Überlebensdaten, aber insgesamt auf etwas niedrigerem Niveau (25,0% bei TPS ≥ 50%, 12,5% bei TPS ≥ 1-49%, bei einem medianen Überleben von 15,4 bzw. 8,5 Monaten. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 41,6% bei den behandlungsnaiven und 22,9% bei den vorbehandelten Patienten, die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 16,8 bzw. 38,9 Monate. Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab entsprach dem früherer Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.

Interessant war die Auswertung für 60 Patienten, die mind. 2 Jahre lang (median 36 Monate) Pembrolizumab erhalten hatten. 46 dieser Patienten waren zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben (2). Die 5-Jahres-OS-Rate betrug 78,6% für die behandlungsnaiven und 75,8% für die vorbehandelten Patienten bei einer ORR von 86% bzw. 91%. Als mediane DoR für die behandlungsnaiven Patienten wurden 52,0 Monate (10,2 bis 55,7+) dokumentiert, während sie für die vorbehandelten Patienten noch nicht erreicht war (12,5 bis 71,8+).


Nicht-Plattenepithel-NSCLC: Benefit durch kombinierte Erstlinien-Immunchemotherapie

Ein weiteres ASCO-Highlight zum NSCLC war das Update der doppelblinden Phase-III-Studie Keynote-189 zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC mit Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie. 616 neu diagnostizierte Patienten hatten nach 2:1 Randomisierung entweder Pembrolizumab und eine Chemotherapie aus Pemetrexed und Carbo- oder Cisplatin über 4 Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab/Pemetrexed oder Placebo + Chemotherapie über 4 Zyklen, gefolgt von Placebo/Pemetrexed erhalten. Die dualen primären Endpunkte waren OS und PFS.

Beim ASCO wurden aktuelle Daten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,7 Monaten und erstmals auch Daten zum PFS2 präsentiert, also dem PFS in der Zeit von der Randomisierung bis zur Erkrankungsprogression nach Beginn einer Zweitlinientherapie. Das mediane OS war mit 22,0 Monaten im Chemo-Immuntherapie-Arm weiterhin signifikant länger als unter alleiniger Chemotherapie mit 10,7 Monaten (HR=0,56; 95%-KI: 0,45-0,70; p<0,00001) (4). Auch das PFS war unter Pembrolizumab + Chemotherapie signifikant verbessert (medianes PFS: 9,0 vs. 4,9 Monate; HR=0,48; 95%-KI: 0,40-0,58; p<0,00001). Der Vorteil beim OS und PFS wurde erneut in allen PD-L1-Subgruppen beobachtet – bei bekanntem Sicherheitsprofil.

Die Daten zum PFS2 waren ebenfalls vielversprechend. Das mediane PFS2 war bei Patienten, die bereits in der Erstlinie die Kombination aus Pembrolizumab + Chemotherapie erhalten hatten, signifikant länger als bei Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie (17,0 vs. 9,0 Monate; HR=0,49; 95%-KI: 0,40-0,59; p<0,00001). Auch das PFS2 war weitgehend unabhängig vom PD-L1-Status der Patienten (TPS ≥ 50%: HR=0,47; TPS 1-49%: HR=0,59; TPS < 1%: 0,46).

Fazit der Autoren: Unter Pembrolizumab/Pemetrexed/Carboplatin werden im Vergleich zu Pemetrexed/Carboplatin die Endpunkte medianes OS, PFS und PFS2 nahezu verdoppelt.


Magenkarzinom und AEG: Pembrolizumab ist Standard-Chemotherapie nicht unterlegen

Für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Behandlungsoption. Die als Late-Breaking Abstract vorgestellten finalen Daten der Phase-III-Studie Keynote-062 zeigen, dass die Frontline-Behandlung mit Pembrolizumab eine zukünftige Therapiealternative darstellen könnte, die bei vergleichbarer Wirksamkeit deutlich besser verträglich ist und bei Magenkarzinomen/AEG mit CPS ≥ 10 sogar einen Überlebensvorteil bieten kann (5).

In der Studie erhielten 763 Patienten mit PD-L1-positivem (CPS ≥ 1) und HER2-negativem fortgeschrittenen Magenkarzinom/AEG in einer 1:1:1 Randomisierung entweder eine Monotherapie mit Pembrolizumab (n=256), Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (Cisplatin + 5-FU/Capecitabin) (n=257) oder eine Chemotherapie + Placebo (n=250). Primäre Endpunkte waren das OS sowie das PFS bei Patienten mit CPS ≥ 1 und CPS ≥ 10, sekundäre Endpunkte die ORR, die DoR und die Sicherheit.

Laut Prof. Dr. Josep Tabernero, Barcelona, Spanien, resultierte die initiale Monotherapie mit Pembrolizumab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,3 Monaten bei den Patienten mit CPS ≥ 1 in einem nicht unterlegenen OS in der Intention-to-Treat (ITT)-Population im Vergleich zur Standard-Chemotherapie (HR=0,91; 99,2%-KI: 0,69-1,18). Die zuvor definierten Nicht-Unterlegenheitskriterien wurden erfüllt. Bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression wurde unter Pembrolizumab-Monotherapie sogar eine Verbesserung des OS gegenüber der alleinigen Chemotherapie dokumentiert (median 17,4 vs. 10,8 Monate; HR=0,69; 95%-KI: 0,49-0,97).

Pembrolizumab + Chemotherapie erbrachte gegenüber der alleinigen Chemotherapie hinsichtlich des OS keine statistisch signifikanten Vorteile, auch nicht bei Patienten mit CPS ≥ 10. Das Sicherheitsprofil war für die Pembrolizumab-Monotherapie am günstigsten. Die Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen betrug 16% (Pembrolizumab), 71% (Pembrolizumab + Chemotherapie) und 68% (Chemotherapie). Es wurden keine neuen Toxizitäten dokumentiert.


Melanom: irAE unter Pembrolizumab mit längerem RFS assoziiert

Eine aktuelle Analyse der Daten der Phase-III-Studie Keynote-054 bei Patienten mit Stadium-III-Melanom ging der Frage nach, ob immunbedingte Nebenwirkungen (irAE) unter einer Therapie mit Pembrolizumab mit einem besseren rezidivfreien Überleben (RFS) assoziiert sind. Die Ergebnisse der Analyse deuten darauf hin (6).

Die Studie hatte für die ITT-Population (n=1.019) gezeigt, dass eine Monotherapie mit Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo mit einem signifikant besseren RFS assoziiert war (1-Jahres-RFS: 75,4% vs. 61,0%; HR für Rückfall oder Tod 0,57; p<0,001) (7). Wie Dr. Alexander Eggermont, Villejuif, Frankreich, beim ASCO-Meeting darlegte, schloss die aktuelle Analyse zu den irAE insgesamt 1.011 Patienten ein (509 unter Pembrolizumab, 502 unter Placebo), deren befallene kutane Lymphknoten komplett reseziert wurden und die in den vergangenen 2 Jahren nicht an behandlungsbedürftigen Autoimmunerkrankungen gelitten hatten (6).

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Hauptauswertung (7) ergab die aktuelle Analyse einen signifikanten RFS-Vorteil unter der Therapie mit Pembrolizumab gegenüber Placebo (HR=0,56; 98,4%-KI: 0,43-0,74). Bei 37,3% der Patienten unter Pembrolizumab und bei 9,0% der Patienten unter Placebo traten irAE auf, in jeder Behandlungsgruppe, bei Frauen und Männern gleichermaßen (6). Das Auftreten von irAE im Pembrolizumab-Arm war mit einem längeren RFS assoziiert (HR=0,61; 95%-KI: 0,39-0,95; p=0,03). Im Placebo-Arm wurde kein solcher Zusammenhang beobachtet (HR=1,39; 95%-KI: 0,83-2,32; p=0,21) (6). Die Reduktion der Gefahr für Rückfall oder Tod war im Pembrolizumab-Arm größer als im Placebo-Arm (p=0,028), wenn irAE aufgetreten waren (HR=0,37; 95%-KI: 0,24-0,57) als ohne oder vor deren Auftreten (HR=0,61; 95%-KI: 0,49-0,77).


Ermutigende Studiendaten für urologische Tumoren

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie Keynote-426 haben gezeigt, dass bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC) die Kombination von Pembrolizumab mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Axitinib einer Monotherapie mit dem TKI Sunitinib hinsichtlich des OS (HR=0,53; p<0,0001) und PFS (HR=0,69; p=0,0001) sowie der ORR (59,3% vs. 35,7%; p<0,001) überlegen ist – bei handhabbarem Sicherheitsprofil (8). Die aktuelle Auswertung der Studie (n=861) deutet darauf hin, dass der Überlebensvorteil auch Patienten betrifft, die ein mittleres oder ungünstiges Risikoprofil nach IMDC-Kriterien oder einen Tumor mit sarkomatoiden Anteilen aufweisen (9).

Wie Dr. Brian Rini, Cleveland, USA, beim ASCO berichtete, führte Pembrolizumab/Axitinib bei Patienten mit mittlerem/ungünstigem Risikoprofil nach IMDC zu einer signifikanten Verbesserung des OS gegenüber Sunitinib allein (HR=0,52; 95%-KI: 0,37-0,74; 12-Monats-OS: 87,3% vs. 71,3%), des PFS (HR=0,67; 95%-KI: 0,53-0,85; medianes PFS: 12,6 vs. 8,2 Monate) sowie der ORR (55,8% vs. 29,5%). Auch bei Patienten, deren Karzinome sarkomatoide Merkmale aufwiesen (n=105), waren unter der Kombination das PFS (HR=0,54; 95%-KI: 0,29-1,00; Median nicht erreicht vs. 8,4 Monate unter Sunitinib, 12-Monats-PFS-Rate: 57% vs. 26%), das ORR (58,8% vs. 31,5%) und das OS (HR=0,58; 95%-KI: 0,21-1,59) gegenüber Sunitinib verlängert. Pembrolizumab/Axitinib führte zudem unter der Kombination bei 42% der Patienten zu einer Schrumpfung der Tumorläsionen gegenüber 16% unter Sunitinib.

Zum Urothelkarzinom gab es ebenfalls neue Studiendaten. Die Ergebnisse der Studie HCRN GU14-182 lieferten Hinweise darauf, dass eine Erhaltungstherapie (Switch Maintenance) mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom nach Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie das PFS verlängern kann (10). 107 Patienten, die mind. eine Krankheitsstabilisierung nach der Erstlinienchemotherapie erreicht hatten, erhielten im Anschluss an die Behandlung nach 1:1 Randomisierung entweder Pembrolizumab (n=55) oder Placebo (n=52) für bis zu 24 Monate. Primärer Endpunkt war das PFS gemäß irRECIST. Die Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab verbesserte das PFS im Vergleich zu Placebo signifikant (median 5,4 vs. 3,2 Monate; HR=0,64; 95%-KI: 0,41-0,98; p=0,038).

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Rischin D et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 6000) und Vortrag bei der Oral Abstract Session „Head and Neck Cancer“, ASCO 2019.
(2) Garon EB et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA 9015) und Arbour KC. Vortrag bei der Poster Discussion Session „Lung Cancer – Non Small Cell Metastatic“, ASCO 2019.
(3) Garon EB et al. N Engl J Med 2015;372(21); 2018-28.
(4) Gadgeel SM et al. J Clin Oncol 37;2019 (suppl;abstr 9013) und Arbour KC. Vortrag bei der Poster Discussion Session „Lung Cancer – Non Small Cell Metastatic“, ASCO 2019.
(5) Tabernero J et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA4007) und Vortrag bei der Oral Abstract Session „Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer“, ASCO 2019.
(6) Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2517).
(7) Eggermont AMM et al. N Engl J Med 2018;378(19):1789-1801.
(8) Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116-27.
(9) Rini BI et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4500) und Vortrag bei der Oral Abstract Session „Genitourinary (Nonprostate) Cancer“, ASCO 2019.
(10) Galsky MD et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4504) und Vortrag bei der Oral Abstract Session „Genitourinary (Nonprostate) Cancer“, ASCO 2019.


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