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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019
Seite 1/4
Immunonkologie beyond PD-1

H. Jütte, A. Tannapfel, Georgius Agricola Stiftung Ruhr, Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum.

Die Immuntherapie hat die Behandlungsstrategien zahlreicher Tumorentitäten in den letzten Jahren grundlegend verändert. Bei Melanomen, Hodgkin-Lymphomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) hat sie sich innerhalb kurzer Zeit zu einer der Standardtherapie-Optionen entwickelt. Auch bei anderen Entitäten wie z.B. dem Urothelkarzinom wird sie mit zunehmendem Erfolg eingesetzt.
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Maligne Tumoren müssen im Laufe ihrer Entstehung Mechanismen entwickeln, das sie umgebende Immunsystem zu manipulieren und ihm auszuweichen (sog. Immunevasion). Sie sind z.B. in der Lage, über das Zytokin CCL2 Makrophagen zu rekrutieren, die wiederum den Tumorzellen Wachstumsfaktoren wie VEGF und FGFR2 präsentieren und zur Angiogenese beitragen (1). Zusätzlich werden mittels CCL2 auch vermehrt regulatorische T-Zellen (Tregs) angelockt, die die Aktivierung benachbarter T-Zellen im sog. Tumormicroenvironment hemmen (2). Ein weiterer wichtiger Mechanismus zur Immunevasion ist schließlich die Überexpression von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) wie CTLA-4 und PD-1. Beide werden u.a. von T-Zellen, überwiegend regulatorischen T-Zellen, exprimiert. Diese Proteine lösen bei Aktivierung Signalwege aus, die eine hemmende Wirkung auf die betreffenden und auch benachbarten T-Zellen haben und damit die Immunantwort weitestgehend stilllegen können (Abb. 1). Besonders relevant sind die Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL), welche sich in unmittelbarer Nähe zu den Tumorzellen befinden (Abb. 2). Monoklonale Antikörper gegen CTLA-4 und PD-1 sowie seinen Liganden PD-L1 können den Tumoren diesen Weg der Immunevasion verwehren und somit dem Immunsystem ermöglichen, gegen den Tumor vorzugehen (sog. anti-tumor response). Bei vielen Patienten lassen sich dadurch deutliche Therapieerfolge erzielen. Leider gibt es jedoch auch Patienten, die trotz hoher PD-1/PD-L1-Expression nicht auf eine CI-Therapie ansprechen (3). Diese stellt jedoch erst den Anfang der Immuntherapie-Ära dar. Viele spannende neue Ansätze werden derzeit untersucht und sollen in diesem Artikel beleuchtet werden.
 
Abb. 1: Der PD-1-Rezeptor wird u.a. auch von aktivierten T-Zellen exprimiert. Die Bindung seines Liganden PD-L1 bewirkt eine Hemmung der Zellaktivität und der Zellteilung. Dies ist einer der Mechanismen, durch die Tumorzellen das Immunsystem umgehen können (mod. nach (31)).
Abb. 1: Der PD-1-Rezeptor wird u.a. auch von aktivierten T-Zellen exprimiert.


Die Ansätze, das Immunsystem zur Tumortherapie zu nutzen, sind vielfältig. Vielen ist gemeinsam, dass sie auf einem tumorspezifischen Antigen basieren; das ideale Antigen würde sehr stark/nur von Tumorzellen und überhaupt nicht von gesunden Zellen exprimiert.

Aktivierung des Immunsystems

Eine vielversprechende neue Therapieoption ist die Aktivierung des Immunsystems, z.B. über agonistische monoklonale Antikörper gegen Immun-Checkpoints, über tumorspezifische Impfungen oder auch onkolytische Viren.

 
Abb. 2: Zahlreiche Tumor-infiltrierende Lymphozyten bei einem medullären Karzinom des Kolons (Pfeile) (32).
Abb. 2: Zahlreiche Tumor-infiltrierende Lymphozyten bei einem medullären Karzinom des Kolons (Pfeile) (32).

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