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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Februar 2018
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Immunonkologie: Checkpoint-Inhibitoren als neue Therapiestrategien für Magenkarzinome

M. Möhler, Medizinische Klinik und Poliklinik, Johannes Gutenberg-Universität Mainz.

Checkpoint-Inhibitoren (CIs) stellen neue therapeutische Optionen gastrointestinaler (GI) Malignome dar. Erste Phase-II/III-Studien und Phase-I-Expansionskohorten zeigten gute klinische Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen und refraktären Ösophagus- und Magenkarzinomen. Dieser Artikel gibt einen kurzen Überblick über die klinische Evidenz und diskutiert die CIs Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab, Atezolizumab und Durvalumab. Seit den Daten von ASCO und ESMO 2017 gehören Pembrolizumab und Nivolumab zu den vielversprechendsten Medikamenten, zumal diese in den USA und Japan nach Therapieversagen für das refraktäre metastasierte Magenkarzinom bereits zugelassen sind. In den Studien wurde die herausragende Wirksamkeit vor allem bei Biomarker-selektierten mikrosatelliteninstabilen (MSI) oder PD-L1-positiven Populationen oder in neuen Kombinationstherapien beobachtet. Umfassende Phase-III-Entwicklungsprogramme wurden bei fortgeschrittenem und refraktärem Ösophagus- und Magenkrebs aufgelegt.
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Wirksame Immuntherapie
 
Die Krebsimmuntherapie ist ein zentraler wissenschaftlich-medizinischer Durchbruch, der besonders durch die Entwicklung monoklonaler Antikörper beflügelt wurde, um (meist Tumor-induzierte) regulatorische Blockaden von T-Zellen zu entfesseln (1) – wie Inhibitoren des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens (CTLA-4) oder das programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1) und sein Ligand (PD-L1). Seit diese ersten CIs zur Behandlung des Melanoms zugelassen wurden, explodiert die klinische Forschung und evaluiert zahlreiche Ziele innerhalb des sog. Krebsimmunitätszyklus (Abb. 1).
 
Abb. 1: Therapeutische Ansätze für den „Immunantwort-Zyklus gegen Krebs“ (mod. nach (22)). Die Immunantwort wird durch eine Vielzahl von Prüfpunktmolekülen reguliert. Die Immuntherapie kann verwendet werden, um auf die Checkpoint-Moleküle abzuzielen, den Zyklus (erneut) zu initiieren, um das Immunsystem wiederzubeleben, um Krebszellen zu erkennen und zu töten. Um die Präsentation von Krebsantigenen durch Impfstoffe zu fördern, kann die Verabreichung von IFN-α oder GM-CSF und Antikörpern, die gegen CD40 oder TLR gerichtet sind, verwendet werden. Die Anwendung von Anti-CTLA-4- und Anti-PD-L1/PD-1-Antikörpern kann primär das Priming und die Aktivierung von T-Zellen fördern. Stimulierende Anti-CD137-, Anti-OX40- und Anti-CD27-Antikörper oder die Verabreichung von IL-2 und IL-12 können die Aktivierung und das Priming von T-Zellen fördern. VEGF-Inhibitoren können die Migration von T-Zellen in den Tumor fördern. Anti-PD-L1- oder Anti-PD-1-Antikörper fördern ebenfalls das Abtöten von Tumorzellen.
Therapeutische Ansätze

 
 
Bereits 2017 wurden die ersten Zulassungen von CIs für den Einsatz bei Magen-Darm-Karzinomen erteilt: der PD-1-Inhibitor Nivolumab in den USA beim hepatozellulären Karzinom (HCC) und beim kolorektalen Karzinom mit Mismatch-Reparaturdefizit (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und in Japan für das fortgeschrittene refraktäre Magenkarzinom, außerdem der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab in den USA beim fortgeschrittenen refraktären Magenkarzinom sowie für dMMR/MSI-H-Tumoren.
 
 
CIs als Drittlinientherapie für das Magenkarzinom in Japan und USA bereits zugelassen
 
Exzellente Ergebnisse brachte eine rein asiatische Phase-III-Studie mit -Nivolumab allein gegen Best Supportive Care (BSC), sie belegte die Wirksamkeit in der dritten Linie und führte zur Zulassung in Japan: Die 2:1 randomisierte, doppelblinde asiatische Studie Attraction-02 zeigte bei 493 Patienten mit ≥ 2 vorhergehenden Therapien eine objektive Ansprechrate (ORR) von 11% für Nivolumab vs. 0% bei Placebo. Nach dem medianen Follow-up von 8,9 Monaten war die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Nivolumab vs. Placebo 27% vs. 11%, im Median allerdings nur 5,3 vs. 4,1 Monate (HR=0,63; 95%-KI: 0,50-0,78; p<0,0001) (2). Erste Subgruppenanalysen zeigten einen statistisch nicht relevanten OS-Vorteil der PD-L1-positiven Patienten. Der Überlebensvorteil war für alle Patienten erhalten, auch wenn ein ≥ 5% vs. < 5% PD-L1-Expressionsgrenzwert getestet wurde (3).
 
In der parallelen Studie CheckMate-032 präsentierten Yelena Janjigian et al. (4) die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab allein oder kombiniert mit Ipilimumab in 160 westlichen Patienten mit metastasierten Chemotherapie-refraktären Karzinomen. 79% hatten ≥ 2 Vortherapien, 24% hatten PD-L1+ Tumoren (> 1% nur Tumorzellen). Die Patienten bekamen 3 verschiedene Regime: Nivolumab 3 mg/kg allein (N3; n=59); Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (N1+I3; n=49); oder Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen (N3+I1; n=52). Die ORR war mit 24% am besten mit der Kombination N1+I3. Bei PD-L1+ Patienten betrug die ORR über 40% mit N1+I3, 19% mit N3 und 23% mit N3+I1. Das mediane Gesamtüberleben (OS) war 6,9 Monate mit N1+I3, 6,2 Monate für N3 und 4,8 Monate mit N3+I1. Die 1-Jahres-OS-Rate war mit 28% bei N1+I3 am besten. Die Subgruppenanalyse von 42/59 Patienten, welche ≥ 3 vorhergehende Therapien erhalten hatten, die der japanischen Population der Phase-II-Studie Attraction-02 entsprach, berichtete sogar von einer ORR von 17% und einer 1-Jahres-OS-Rate von 44% (5).
 
Auf dem ASCO 2017 zeigte Pembrolizumab vielversprechende klinische Aktivität für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs in 3 Kohorten der globalen Studie Keynote-059 (NCT02335411). Die PD-L1-Expression wurde in ≥ 1% Tumor- und/oder peritumoralen Stromazellen gemessen (22C3-Antikörper).
 
In der ersten 059-Kohorte 1 erhielten 259 Patienten nach eindeutiger Vortherapie alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab allein. 52% hatten > 2 und 19% 3 oder ≥ 4 vorherige Therapien. Das mittlere Alter betrug 62 Jahre, 76% waren männlich. 57% der Patienten wurden PD-L1-positiv getestet (definiert durch einen kombinierten positiven Score). Das 1-Jahres-OS war 23,4%. Das mediane progressionfreie Überleben (mPFS) zeigte wieder einen Vorteil für PD-L1-positive vs. negative Patienten (5,8 vs. 4,6 Monate) (6). Die ORR aller Patienten betrug 11,6%, mit nur 2 Vortherapien 16,4%. PD-L1+ Patienten (n=148) liefen mit 15,5% besser als PD-L1-negative Patienten mit nur 6,4%. Für PD-L1+ Tumoren in Drittlinie (n=75) war die ORR 22,7%. Besonders die 7 Patienten mit MSI-Tumoren (4% aller Patienten) hatten eine exzellente ORR mit 57% und
einer Komplettremissionsrate (CR) von 14,3%. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 71,4%.
 
Weitere Monotherapie-Daten zeigte eine Phase-I-Expansionskohorte aus der Studie Keynote-012, welche 39 PD-L1+ Patienten einschloss (7). Eine ORR von 22% (zentral ausgewertet) und eine 1-Jahres-OS-Rate von 42% waren die Basis zur Datensammlung, um die beschleunigte Zulassung für Pembrolizumab in den USA für das Magenkarzinom zu erreichen.
 
Für die PD-L1-Inhibitoren Avelumab und Durvalumab wurden ORR-Raten zwischen 10-20% erreicht für Patienten mit ≥ 1 vorhergehenden Therapie (8, 9). Eine globale Studie, JAVELIN G300, welche Avelumab mit Paclitaxel oder Irinotecan in einer Population mit ≥ 2 vorhergehenden Therapielinien verglich, erreichte jedoch nicht das erwartete positive Ergebnis (10). Auch eine klassische Zweitlinien-Studie, Keynote-061 (11), verglich Pembrolizumab mit Paclitaxel und wird 2018 mit ihrem primär negativen Ergebnis für 720 PD-L1-positive Patienten aus der westlichen Hemisphäre und Asien präsentiert.
 

 
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