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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. März 2016 Highlights des Gastrointestinal Cancers Symposiums (ASCO GI) 2016

Interview mit Prof. Dr. Jörg Trojan, Medizinische Klinik 1 und Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT), Universitätsklinikum Frankfurt.

Vom 21.-23. Januar 2016 trafen sich mehr als 3.500 Teilnehmer beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) in San Francisco, USA, um sich über die Fortschritte in der Prävention und Therapie gastrointestinaler Tumore auszutauschen. Über sein persönliches Kongresshighlight und weitere interessante Therapieneuigkeiten sprach Prof. Dr. Jörg Trojan, Frankfurt, mit JOURNAL ONKOLOGIE.

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Prof. Dr. Jörg TrojanJOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Trojan, was war Ihr persönliches Kongresshighlight?

Trojan: Das Highlight des Gastrointestinal Cancers Symposiums 2016 waren für mich die Daten aus der Immuntherapeutika-Studie CheckMate -032 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem gastroösophagealen Adenokarzinom. Diese 4-armige Phase-II-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit des PD-1(programmed-cell death receptor 1)-Blockers Nivolumab bei insgesamt 163 Patienten. Berichtet wurden die Ergebnisse des ersten Armes zu Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 14 Tage behandelt wurden. Bei den 3 weiteren Armen handelt es sich um Kombinationen von Nivolumab mit dem anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab. Die jetzt gezeigten 59 Patienten des ersten Armes waren ausgiebig vorbehandelt (82% ≥ 2 Therapielinien). Die Ansprechrate lag bei 14%, ein Patient zeigte eine komplette Remission. Die Verträglichkeit war insgesamt gut mit wenigen höhergradigen Toxizitäten. Patienten mit einer höheren PD-L1-Expression des Tumors sprachen besser an (27%) als die mit niedriger Expression. Die Ansprechrate der Patienten mit niedriger Expression lag jedoch bei 12-15%, je nach gewähltem Cut-off-Level.


JOURNAL ONKOLOGIE: Was erwarten Sie denn von den weiteren Therapiearmen?

Trojan: Meine Erwartung ist, dass die Kombinationstherapie nochmals deutlich effektiver sein wird als die jetzt gezeigten Monotherapie-Daten. Natürlich werden auch die typischen immunvermittelten Nebenwirkungen, z.B. Diarrhoe, Pneumonitis und Endokrinopathien häufiger werden. Ich hoffe, dass diese Daten auf dem ASCO im Juni gezeigt werden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es weitere Neuigkeiten zur Therapie mit Immuntherapeutika beim Ösophagus- oder Magenkarzinom?

Trojan: Es wurden interessante Ergebnisse bei Patienten mit einem Ösophaguskarzinom gezeigt, nämlich die aktualisierten Ergebnisse aus der KEYNOTE-028-Studie. Diese Multi-Kohorten-Phase-Ib-Studie untersuchte die Verträglichkeit und Wirksamkeit des PD-1-Blockers Pembrolizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) bei 23 Patienten mit einem Ösophaguskarzinom (Plattenepithel, n=17; andere Histologie, n=6). Die Patienten waren ausgiebig vorbehandelt (87% ≥ 2 Therapielinien) und 52% waren Asiaten. Es zeigte sich ein Therapieansprechen im Sinne einer partiellen Remission bei 30% der Patienten. Selten traten immunvermittelte Nebenwirkungen auf – z.B. Hypothyreose bei 2 Patienten und eine Nebenniereninsuffizienz sowie ein juckendes Exanthem bei jeweils einem Patienten. Spannend waren insbesondere die Daten zur Entwicklung eines prädiktiven Scores. Hierbei wurde aufbauend auf Ergebnissen beim Melanom ein Genexpressions-Score entwickelt, der 6 verschiedene Gene (IDO1, CXCL 10, CXCL 9, HLA-DRA, STAT1, IFN-γ) beinhaltet, die alle an der IFN-γ-vermittelten, adaptiven Immunantwort beteiligt sind. Interessanterweise erfolgt die Expression dieser Gene auf Makrophagen, also im Tumormikromilieu. Ein Therapieansprechen fand sich nur bei Patienten mit hohem Score. Diese Daten sind in Übereinstimmung mit den Daten bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und Magenkarzinomen und sollten prospektiv unbedingt weiter untersucht werden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Können Sie kurz die Immuntherapie-Studie bei MSI+ gastrointestinalen Tumoren kommentieren?

Trojan: Sehr gerne. Die spektakulären Daten wurden erstmalig auf dem ASCO 2015 vorgestellt. Es handelt sich hierbei um eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab bei ausgiebig vorbehandelten Patienten mit einem Mismatch-Reparatur-defekten (MSI+) gastrointestinalen Tumor. Diese Tumoren sind durch eine maximale Akkumulation von Mutationen im Tumorgenom gekennzeichnet. Im Juni 2015 wurden in erster Linie die Ergebnisse bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom vorgestellt. Die objektive Ansprechrate der Patienten mit MSI+ Kolorektalkarzinom (CRC) lag bei 40% und das progressionsfreie Überleben zu Woche 20 bei 78%. Die aktuellen Daten bei 17 Patienten mit MSI+ Karzinomen des Magens, des Dünndarms, der Papille, der Gallenwege und des Pankreas deuten in die gleiche Richtung. Ein objektives Ansprechen war bei 47% der Patienten nachweisbar, eine Krankheitsstabilisierung bei 76%. Nach 18 Monaten lebten noch 86% der Patienten. Das mediane, progressionsfreie Überleben sowie das mediane Gesamtüberleben sind noch nicht erreicht, das derzeitige mediane Überleben liegt bei 21 Monaten. Ähnlich wie bei anderen Tumorentitäten sprechen Patienten im Falle eines Ansprechens lange auf die PD-1-Blockade an.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es Neuigkeiten bei der Therapie von Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC)? Dies ist ja eine der wenigen Erkrankungen, für die bislang nur ein Medikament – Sorafenib – zugelassen ist.

Trojan: Tja, leider wieder eine weitere negative HCC-Studie, die in San Francisco jetzt vorgestellt wurde. Es handelt sich hierbei um Daten der CALGB-Studiengruppe, die untersucht hat, ob die Kombination von Sorafenib mit Doxorubicin (30 mg/m2 alle 3 Wochen) wirksamer ist als der aktuelle Therapiestandard Sorafenib alleine. Nach 346 eingeschlossenen Patienten wurde die Studie vorzeitig gestoppt. Das Gesamtüberleben in beiden Armen unterschied sich nicht voneinander (9,3 Monate vs. 10,5 Monate, HR=1,03). Im Kombinationsarm traten erwartungsgemäß deutlich mehr Nebenwirkungen auf. Die Kombination sollte daher bei Patienten mit Leberzellkarzinom nicht weiter verfolgt werden. Mit Spannung werden die Ergebnisse der METIV HCC-Studie auf dem ASCO im Sommer erwartet. Diese Studie untersucht den Einsatz des MET-Inhibitors Tivantinib bei Sorafenib-vorbehandelten Patienten. In San Francisco wurden die Biomarker-Daten aus der Phase II und der laufenden Phase III gezeigt. Insgesamt wurde die MET-Expression bei 1.138 Tumoren untersucht. Eine MET-Überexpression lag bei 51% vor. Wurde die Probe vor der Therapie mit Sorafenib gewonnen, lag der Anteil bei 39%. Erfolgte die Biopsie nach Versagen der Therapie mit Sorafenib, stieg er auf 73% an. Daten zu Immuntherapeutika bei HCC wurden nicht gezeigt, werden aber ebenfalls für den ASCO im Juni erwartet.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es neue Entwicklungen in der Therapie des Pankreaskarzinoms?

Trojan: Leider wurde eine weitere negative Phase-III-Studie vorgestellt. Es handelt sich hierbei um die Substanz Evofosfamid, die im Rahmen der MAESTRO-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit Gemcitabin im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie untersucht wurde. Das progressionsfreie Überleben war mit 5,5 Monaten im Evofosfamid/Gemcitabin-Arm zwar länger als im Gemcitabin-Arm (3,7 Monate; HR=0,77; p=0,004). Leider jedoch war das Gesamtüberleben mit 8,7 Monaten im Vergleich zu 7,6 Monaten nicht verbessert (HR=0,84; p=0,0589). In die Studie wurden 693 Patienten eingeschlossen, also eine ausreichende Zahl, um auch kleinere Überlebensunterschiede valide zu erfassen. Patienten im Gemcitabin-Arm lebten jedoch länger als erwartet. In der nab-Paclitaxel-Zulassungstudie (MPACT) beispielsweise, die im Design der MAESTRO-Studie sehr ähnlich war, lag das Gesamtüberleben im Gemcitabin-Arm bei 6,6 Monaten. Patienten im nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Arm überlebten ebenfalls 8,7 Monate. Bei der Präsentation der MAESTRO-Daten wurde deutlich, dass im Gemcitabin-Arm 23,1% eine Kombinationschemotherapie im Rahmen einer Zweitlinienbehandlung erhielten. Im Evofosfamid/Gemcitabin-Arm lag dieser Anteil bei 16,4%. Ob dies das gute Gesamtüberleben im Gemcitabin-Arm erklärt, bleibt abzuwarten.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wurden denn auch wichtige Daten zum kolorektalen Karzinom vorgestellt?

Trojan: Sogar eine ganze Reihe von Daten. Es handelt sich zwar hierbei nicht um zulassungsrelevante Studien zu neuen Substanzen, die Ergebnisse werden aber sehr wohl einen Einfluss auf weitere Studien und auf den Behandlungsalltag haben. Die MAVERICC-Studie zeigte, dass die Behandlungsergebnisse nicht nur von der Wahl des Antikörpers im Rahmen der Erstlinientherapie abhängen, sondern auch von der Backbone-Chemotherapie. In dieser Phase-II-Studie wurde FOLFOX/Bevacizumab mit FOLFIRI/Bevacizumab in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms verglichen. Es ergaben sich hierbei deutliche numerische Vorteile sowohl im progressionsfreien (10,1 vs. 12,6 Monate) als auch im Gesamtüberleben (23,9 vs. 27,5 Monate) zugunsten des FOLFIRI/Bevacizumab-Arms. Aufgrund der zu geringen Fallzahl waren diese Vorteile jedoch nicht statistisch signifikant.

Die STEAM-Studie verglich den US-Erstlinientherapie-Standard FOLFOX/Bevacizumab mit FOLFOXIRI/Bevacizumab bzw. mit FOLFOX/Bevacizumab im Wechsel mit FOLFIRI/Bevacizumab (sog. sequentielles FOLFOXIRI/Bevacizumab-Schema). Insgesamt wurden in diese Studie 280 Patienten eingeschlossen. Nach einer 4-6-monatigen Induktionsphase erfolgte eine Erhaltungstherapie-Phase (5-FU/Bevacizumab oder Capecitabin/Bevacizumab). In den beiden intensivierten Therapie-Armen lagen sowohl die Ansprechrate (61% vs. 47%) als auch das progressionsfreie Überleben (11,4 vs. 9,3 Monate, HR=0,70) höher als im FOLFOX/Bevacizumab-Arm. Die Leberresektionsrate war mit 15,1% im FOLFOXIRI/Bevacizumab-Arm höher als in den beiden anderen Armen. Mein Fazit dieser Studie ist, dass fitte Patienten mit dem Ziel einer Leberresektion von FOLFOXIRI/Bevacizumab profitieren. In Deutschland würden wir jedoch zusätzlich den RAS-Status bestimmen und hätten so für Patienten mit RAS-Wildtyp mit FOLFIRI plus EGFR-Antikörper eine weitere sehr wirksame Therapiealternative.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es Neuigkeiten, wie die optimale neo-adjuvante Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom aussehen sollte – hier gab es ja in der jüngeren Vergangenheit lebhafte Diskussionen?

Trojan: Ja, zu diesem Thema wurden verschiedene Daten vorgestellt. Am wichtigsten waren die 5-Jahres-Verlaufsdaten der ACCORD12/Prodige-Studie zur neoadjuvanten Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom. Diese Studie untersuchte, ob eine Radiochemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin wirksamer ist als eine Radiochemotherapie mit Capecitabin. Dies ist nicht der Fall, auch nach 5 Jahren Verlauf ergab sich für die Kombinationstherapie kein Vorteil. Damit ist die deutsche CAO/ARO/AIO-04-Studie die einzige von 5 Phase-III-Studien, die einen kleinen Vorteil in Bezug auf das rezidivfreie Überleben für eine Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin (75,9% vs. 71,2%, absoluter Vorteil 4,7%) zeigen konnte. Aus meiner Sicht sollte daher eine Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin nur Patienten angeboten werden, die ein hohes Lokalrezidivrisiko haben bzw. an einem tiefsitzenden Rektumkarzinom erkrankt sind.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es denn Neuigkeiten zu interventionellen Therapien?

Trojan: Es wurden aktualisierte Daten der NETTER-Studie vorgestellt. Hierbei handelt es sich um eine Zweitlinienstudie mit dem Peptidrezeptor-Radiotherapeutikum (PRRT) 177Lutetium-DOTATATE plus Standard-Octreotid-Therapie (30 mg i.m.) vs. Hochdosis-Octreotid-Therapie (60 mg i.m.) bei Patienten mit einem enteropankreatischen (midgut) neuroendokrinen Tumor (NET). Alle Patienten hatten einen Progress auf eine Standard-Octreotid-Therapie. Der primäre Endpunkt der Studie (n=229) war das progressionsfreie Überleben. In der aktuellen Auswertung zeigte sich ein deutlicher PFS-Vorteil (geschätzt 40 Monate vs. 8,4 Monate im Hochdosis-Octreotid-Arm) mit einer Risikoreduktion um 79% (HR=0,21) für den 177Lutetium-DOTATATE-Arm. In Bezug auf das Gesamtüberleben separierten sich die beiden Kurven deutlich voneinander, die endgültigen Überlebensdaten werden in 1-2 Jahren vorliegen. Die PRRT hat bereits Einzug in die aktuellen Richtlinien der ENETS gefunden, jedoch fehlten bislang prospektive randomisierte Studien, die den Vorteil dieser Therapieform gegenüber anderen Ansätzen zeigen. Mit der NETTER-Studie liegen diese Daten nun vor. Die 177Lutetium-DOTATATE-Therapie stellt daher nach der aktuellen Datenlage die beste Zweitlinientherapie für Patienten mit einem nicht-resektablen midgut NET nach Versagen einer Hormontherapie mit Octreotid dar.

Vielen Dank für das Gespräch!


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