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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. April 2018 Seite 1/5

Moderne Tumordiagnostikmethoden bei hämatologischen Erkrankungen

Gezielter Blick ins Genom myeloischer Neoplasien

A. Chalaris-Rißmann, H. Hauspurg, M. Tiemann, Institut für Hämatopathologie, Hamburg.

In der Hämatoonkologie rückt die Individualisierung der Therapie immer weiter in den Fokus der Behandlung. Seitdem hämatologische Neoplasien auf molekularer Ebene besser charakterisiert sind, werden diese anhand ihrer zugrundeliegenden molekulargenetischen Pathomechanismen in viele unterschiedliche Subtypen unterteilt. Differentiell aktivierte Signalwege sind für die Prognose und damit für den Therapieverlauf hämatologischer Neoplasien von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung von somatischen Mutationen und chromosomalen Aberrationen hat ihre Hauptindikation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der Verlaufskontrolle und bei der Überwachung therapeutischer Maßnahmen. Einen überragenden Vorteil gegenüber der mikroskopischen Diagnostik bieten molekulare Nachweisverfahren bei der Früherkennung von Rezidiven. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinischen Rezidiv um mehrere Monate vorausgehen. Das Feld der molekularen Hämatoonkologie wurde durch die Einführung moderner Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien revolutioniert. Durch den Einsatz der sog. DNA-Sequenzierung der zweiten Generation (Next-Generation Sequencing, NGS) werden komplexe Pathomechanismen erfasst und ermöglichen damit eine maßgeschneiderte, präzise medikamentöse Therapie für den einzelnen Patienten. Innerhalb der NGS-Analytik wurden ebenfalls enorme innovative Fortschritte erzielt. Neue Weiterentwicklungen, zusammengefasst unter dem Begriff Hybrid-Capture-basiertes NGS, haben Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Welche Vorteile bieten innovative NGS-Verfahren und wie werden diese in der molekularpathologischen Diagnostik hämatologischer Systemerkrankungen eingesetzt? Eine Antwort auf diese Frage finden Sie in diesem Artikel.
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Molekularpathologische und prädiktive Diagnostik

Die molekularpathologische Diagnostik als interdisziplinäres medizinisches und naturwissenschaftliches Fachgebiet stellt einen Meilenstein in der Entwicklung der modernen Hämatoonkologie dar. Der gezielte Nachweis somatischer Mutationen und chromosomaler Aberrationen unterstützt und beschleunigt die klinische Einordnung und die Prognose-Einschätzung hämatologischer Systemerkrankungen und bildet die Grundlage für innovative Therapieansätze (targeted therapy). Zudem werden hochsensitive molekulargenetische Verfahren erfolgreich für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) und damit für die Beurteilung des Therapieansprechens im Krankheitsverlauf eingesetzt. Der hohe Stellenwert molekularpathologischer Alterationen in der Hämatoonkologie führt automatisch zu hohen Qualitätsanforderungen an die zugrundeliegenden genetischen Untersuchungen. So müssen klonale Marker bei akuten und chronischen myeloischen Leukämien (z.B. BCR-ABL-Rearrangement, RUNX1-RUNX1T1-Rearrangement, NPM1- und JAK2-Mutationen) nicht nur qualitativ, sondern auch quantitativ aus nur wenigen Tumorzellen bestimmbar sein, um den Nachweis residueller Tumorzellen sicher beurteilen zu können. Zudem müssen klonale Marker nicht nur aus peripherem Venenblut und Knochenmarkblut, sondern auch aus Material wie formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe, aus dem eine DNA-Präparation sehr anspruchsvoll sein kann, zuverlässig detektiert werden.

Jeder molekulargenetischen Untersuchung sollte eine zytologische bzw. histologische und ggf. immunhistochemische Untersuchung vorausgehen. Weiterführende molekulargenetische Untersuchungen sind notwendig und wegweisend wenn

a) mit den erhobenen klinischen Daten und den konventionellen Untersuchungen keine sichere Abgrenzung zwischen reaktiven Veränderungen und einer klonalen Erkrankung möglich ist
b) zur differentialdiagnostischen Einordnung Leukämie-definierende Aberrationen bestimmt werden müssen
c) zusätzlich zum klinischen Verlauf molekulargenetische Veränderungen hilfreich für die Einschätzung der Prognose sind und
d) neue zielgerichtete Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen werden.

In den vergangenen 6 Jahren sind dank moderner diagnostischer Methoden eine Reihe neuer genetischer Veränderungen bei hämatologischen Neoplasien und insbesondere bei myeloischen Neoplasien entdeckt worden, die eine erhebliche klinische und diagnostische Bedeutung haben.

Zusätzlich zu den für Leukämien und Lymphome typischen reziproken Translokationen sind somatische Genmutationen in den Fokus der molekularen Diagnostik gerückt. Betroffen sind vor allem Gene des RNA-Spleißapparates (z.B. SRSF2, SF3B1), der epigenetischen Regulation (z.B. TET2, ASXL1), Transkriptionsfaktoren der Hämatopoese (z.B. RUNX1, ETV6), des Cohesin-Komplexes (z.B. STAG2), der Proliferation und Tumorsuppressoren (z.B. JAK2, RAS, TP53) (Abb.1) (1, 2).
Abb. 1: Für die Entstehung von myeloischen Neoplasien verantwortliche genetische Veränderungen. Die genetischen Aberrationen sind nach ihrer zellulären Funktion farblich markiert. Blau: Epigenetische Modifikationen und Regulation der Genexpression, Grün: zelluläres Spleißen, Rot: Proliferation und Zellteilung, Orange: Tumorsuppressorgene, Lila: Transkriptionsfaktoren/Transkriptionsrepressoren der Hämatopoese, Gelb: Metabolismus, Braun: Cohesin-Komplex, Grau: unbekannte Funktion oder strukturelle Aberrationen. CHIP: Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential; MDS: Myelodysplasie; MDS/MPN: Myelodysplastisch/myeloproliferative Neoplasie (Mischformen); MPN: Myeloproliferative Neoplasie; AML: Akute myeloische Neoplasie.
 Abb. 1: Für die Entstehung von myeloischen Neoplasien verantwortliche genetische Veränderungen.


Beispielsweise ist der Nachweis der p.V617F-Punktmutation im JAK2-Gen diagnostisch wegweisend für die Diagnose einer Polycytaemia Vera (PV), einer Primären Myelofibrose (PMF), einer Essentiellen Thrombozythämie (ET) oder einer Refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS). Diese spezielle Punktmutation führt im Exon 14 des JAK2-Gens zu dem spezifischen Aminosäureaustausch von Valin (V) gegen Phenylalanin (F) an der Aminosäureposition 617 und somit zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges (3). Wesentlich seltener, aber ebenfalls von großer Relevanz sind Treibermutationen im Exon 12 des JAK2-Gens, im Exon 9 des Calreticulin-Gens und im Exon 10 des MPL-Gens und sollten stufenweise bei Verdacht auf eine JAK2-V617F-negative MPN untersucht werden (WHO-Diagnose-Majorkriterien).
 
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