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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. April 2018
Seite 1/3
Fortschritte in der Induktionstherapie der AML

L. Edlinger, K. Spiekermann, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die abnorme Proliferation und Differenzierungsblockade myeloischer Vorläuferzellen. Während eine Fülle an Studien die Rolle der konventionellen Induktionschemotherapie, das Mutationsspektrum und die Subentitäten der AML untersuchten, gab es erst im Zeitraum 2016/2017 fünf Neuzulassungen.
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Fachinformation
Die Therapie der AML kann in Induktions- und Konsolidierungstherapie unterteilt werden. Die Induktion hat als Ziel die komplette Remission und soll so schnell wie möglich eingeleitet werden, um eine Verschlechterung der Langzeitprognose zu verhindern (1). Während international die Doppelinduktion nach dem 7+3-Schema (Daunorubicin+Cytarabin) Standard ist, untersuchten Studien die Wirksamkeit einer Intensivierung der Induktionstherapie. Ebenso untersucht wurden die Cytarabin- und Daunorubicin-Dosierung sowie die Hinzugabe von Cladribin zum 7+3-Schema. Neu zugelassen wurde CPX-351 (Vyxeos®), eine liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin in einem fixen molaren Verhältnis. Im Bereich der zielgerichteten Therapien kam es zur Neuzulassung des FLT3-Inhibitors Midostaurin (Rydapt®), des gegen CD33 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg®), des BCL-2-Inhibitors Venetoclax (Venclexta®) und des IDH2-Inhibitors Enasidenib (Idhifa®).
 

Konventionelle Chemotherapie
 
S-HAM
 
Die Standard-Induktionstherapie für AML erfolgt nach dem 7+3-Schema (7 Tage kontinuierliche Cytarabin-Infusion und 3 Tage Daunorubicin) (2, 3). Die deutsche AML Cooperative Group (AMLCG) etablierte auf Grundlage von In-vitro-Ergebnissen das TAD-9-Schema (Thioguanin, Cytarabin und Daunorubicin) und das Prinzip der doppelten Induktion, um die Langzeitprognose von AML-Patienten zu verbessern. Die Doppelinduktionstherapie wird primär bei jüngeren Patienten (≤ 60 Jahre) eingesetzt, besteht aus 2 Zyklen Chemotherapie unabhängig vom Ausmaß der Zytoreduktion im Knochenmark nach dem ersten Zyklus und führt zu einer signifikant längeren Remissions- und Gesamtüberlebensdauer (OS) verglichen mit Standard-Induktion (4). Darauf aufbauend wurden in einer randomisierten Studie 2 Zyklen TAD-9 mit einem Zyklus TAD-9 gefolgt von einem Zyklus HAM (hochdosiertes Cytarabin (6x 3.000 mg/m² alle 12 h) und Mitoxantron) verglichen, wobei jedoch keine signifikant unterschiedliche komplette Remissionsrate (CR-Rate) beobachtet werden konnte (5). Eine Subgruppenanalyse ergab jedoch eine erhöhte CR-Rate, 5-Jahres-OS-Rate und ereignisfreie Gesamtüberlebensrate im TAD-9/HAM-Arm bei Hochrisiko-Patienten (definiert durch prognostisch ungünstigen Karyotyp und/oder erhöhte LDH und/oder residuelle Knochenmarkblasten am Tag 16) (5). Der daraufhin durchgeführte Vergleich zwischen 2 Zyklen HAM vs. TAD-9/HAM zeigte ebenso keine signifikanten Unterschiede bezüglich CR-Rate, rezidivfreier 5-Jahres-Überlebensrate und 5-Jahres-OS-Rate (6). Eine weitere Intensivierung der Induktionstherapie konnte somit nur noch durch Verkürzung der Zeitintervalle zwischen den Induktionszyklen erzielt werden. Basierend auf vorangegangen Studien (7, 8) wurde deswegen das HAM-Regime (2x täglich Hochdosis-Cytarabin an Tag 1, 3 und Mitoxantron an Tag 3, 4, 5) an eine sequenzielle Verabreichung von 2 HAM-Zyklen angepasst, die als S-HAM-Regime (2x täglich Hochdosis-Cytarabin an Tag 1, 2, 8, 9 und Mitoxantron an Tag 3, 4, 10, 11) bezeichnet wird. Das S-HAM-Protokoll erzielte überzeugende Resultate bei rezidivierter und refraktärer AML, war aber mit einer frühzeitigen Mortalität durch Infektionen assoziiert, welche durch G-CSF-Gabe (nicht signifikant) verringert werden konnte (9-12). Erste positive Resultate einer zeitlich komprimierten Induktionstherapie der AML lieferten die internationale, bei Kindern durchgeführte Children Oncology Group Study 2891 (13) und die bei Erwachsenen durchgeführte französische ALFA-9000-Studie (14). Die deutsche AMLCG untersuchte daraufhin die Wirksamkeit des S-HAM-Protokolls in Patienten mit De-novo-AML in einer Phase-II-Studie (AMLCG 2004, (15)) und in Patienten mit De-novo-AML und sekundärer AML in einer Phase-III-Studie (AMLCG 2008, (16)): sie beobachtete in der Standard-Induktionstherapie eine im Median um 2 Wochen verkürzte Neutropenie-Dauer unter S-HAM im Vergleich zu konventioneller Doppelinduktion (15, 16). Bezüglich der CR-Rate und der kompletten Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi-Rate) gab es jedoch nur eine nicht signifikante Verbesserung (77% im S-HAM-Arm vs. 72% im Arm mit konventioneller Doppelinduktion) (16). Das S-HAM-Protokoll ist seither die Standard-Induktionstherapie bei intensiv behandelbaren Patienten mit De-novo-AML, sekundärer AML und therapie-assoziierter AML innerhalb der AMLCG.
 

Cytarabin-Dosierung
 
Das Pyrimidinanalogon Cytarabin ist eines der zentralen Bestandteile der konventionellen AML-Chemotherapie. Ursprünglich wurde der Wirkstoff für 7-10 Tage in einer Dosierung von 100-200 mg/m² verabreicht (konventionell dosiertes Cytarabin), bis 1975-1985 erstmals Hochdosis-Cytarabin in einer Dosierung von 3.000 mg/m² für 6 Tage 2x täglich erprobt wurde (17). Eine dreiarmige randomisierte Phase-III-Studie, die verschiedene Dosen von Cytarabin (100 mg/m² vs. 400 mg/m² vs. 3.000 mg/m²) im Rahmen der Konsolidierungstherapie verglich, zeigte einen Vorteil für Hochdosis-Cytarabin in Bezug auf OS und krankheitsfreies Überleben (18). Zwei daraufhin durchgeführte randomisierte Phase-III-Studien verglichen Hochdosis-Cytarabin mit konventionell dosiertem Cytarabin in der Induktionstherapie von Patienten mit De-novo-AML (Alter ≤ 60 bzw. < 65 Jahre) und konnten einen Vorteil bezüglich Remissionsdauer bzw. krankheitsfreiem Überleben, jedoch nicht in Bezug auf das OS beobachten (19, 20). Daraufhin setzte sich Hochdosis-Cytarabin in der Behandlung von jüngeren AML-Patienten sowohl für die Induktions als auch für die Konsolidierungstherapie durch (17). Da die hohe Cytarabin-Dosis mit einer starken Toxizität einherging, untersuchte eine holländisch-belgisch-schweizerische randomisierte Phase-III-Studie, ob im Rahmen der Induktionstherapie eine intermediäre Dosierung einer hohen Dosierung von Cytarabin gleichwertig ist, was sich als wahr herausstellte (keine signifikanten Unterschiede bezüglich CR-Rate (80% vs. 82%), ereignisfreier 5-Jahres-Überlebensrate (34% vs. 35%) und OS-Rate (40% vs. 42%)) (21). Analoge Ergebnisse für die Konsolidierungstherapie erzielten Studien der deutschen Study Alliance Group (SAL) (22) und der japanischen AML-Gruppe (23). Zusammenfassend kann daher festgehalten werden, dass die Dosierung von Cytarabin 1.000 mg/m² 2x täglich in der Induktionstherapie nicht überschritten werden soll. Offene Fragen betreffen die Rolle der Infusionsrate und der kumulativen Dosis von Cytarabin in Bezug auf die therapeutische Wirksamkeit in der AML.
 
 
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