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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. November 2018
Seite 1/4
Fertilitätserhaltendes Vorgehen beim frühen Zervix- und Endometriumkarzinom

S. Steinmacher, S. Y. Brucker, S. Kommoss, B. Krämer, J. Andress, Universitätsfrauenklinik Tübingen.

Mit ca. 11.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland ist das Endometriumkarzinom die häufigste gynäkologische Krebserkrankung. Das Zervixkarzinom stellt nach dem Ovarialkarzinom mit 6.500 Neuerkrankungen pro Jahr die dritthäufigste Entität gynäkologischer Tumoren dar. Typischerweise ist das Endometriumkarzinom eine Erkrankung der postmenopausalen Patientin. Mit der Zunahme von Risikofaktoren in den Industrieländern, wie beispielweise Adipositas oder Diabetes mellitus Typ II, die die Entstehung des Endometriumkarzinoms begünstigen, kann heutzutage das Auftreten des Endometriumkarzinoms gehäuft auch bei jüngeren, prämenopausalen Patientinnen beobachtet werden; so sind 10% der betroffenen Frauen jünger als 45 Jahre, ca. 4% der Frauen erkranken vor ihrem 40. Lebensjahr.
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Beim Zervixkarzinom zeigt sich eine zweigipflige Altersverteilung mit einem vermehrten Auftreten zwischen dem 35-45sten sowie 75-85sten Lebensjahr. 40% der Erkrankungen treten vor dem 45. Lebensjahr auf, 25% der betroffenen Patientinnen sind jünger als 40 Jahre.

Damit ist sowohl beim Zervixkarzinom als auch zunehmend beim Endometriumkarzinom eine Patientinnen-Gruppe betroffen, in der die Familienplanung häufig noch nicht abgeschlossen ist. Bei noch bestehendem Kinderwunsch gilt es, diesen Patientinnen konservative oder minimal-invasive Therapieoptionen anzubieten, um ein organ- und damit fertilitätserhaltendes Vorgehen ermöglichen zu können.

Ein fertilitätserhaltendes Management bei diesen gynäkologischen Tumorerkrankungen stellt in besonderer Weise eine Herausforderung für Patientin und behandelnden Arzt dar. Neben der strengen Selektion geeigneter Patientinnen sind ein hohes Ausmaß an Compliance und Kooperationsbereitschaft seitens der Patientin Voraussetzungen, um neben dem individuellen Wunsch nach organerhaltendem Vorgehen zugleich das nötige Maß an onkologischer Sicherheit zu gewährleisten.


Fertilitätserhalt – welche Patientin ist geeignet?

Bevor ein fertilitätserhaltendes Vorgehen bei Patientinnen mit frühem Endometrium- und Zervixkarzinom in Erwägung gezogen werden kann, gilt es, anhand strenger Kriterien eine gewissenhafte Patientinnenselektion vorzunehmen. Neben der prätherapeutischen bzw. präoperativen Diagnostik sowie einer sicheren histopathologischen Begutachtung ist auch die ausführliche Beratung und anschließende engmaschige Betreuung der Patientin in einem gynäkologisch-onkologischen Zentrum von herausragender Bedeutung. Nur auf diese Weise lassen sich höchste Anforderungen an die Gewährleistung der onkologischen Sicherheit einhalten.

Für beide Tumorerkrankungen gilt, dass die Patientin ausführlich darüber aufgeklärt sein muss, dass es sich bei einer vorübergehenden fertilitätserhaltenden Therapie um ein individualisiertes Vorgehen unter Inkaufnahme eines erhöhten Risikos handelt und eine endgültige operative Therapie nach Abschluss der Familienplanung erforderlich ist. Darüber hinaus muss die Patientin Bereitschaft zu engmaschigen Kontrollen und Interventionen im Therapieverlauf zeigen.


Endometriumkarzinom

Die Prognose des Endometriumkarzinoms im Frühstadium ist bekanntermaßen exzellent. Gleichzeitig ist bekannt, dass sich diese Prognose bereits deutlich verschlechtert, wenn eine tiefe Infiltration des Myometriums vorliegt (1). Die Durchführung einer präzisen und gründlichen prätherapeutischen Diagnostik zur genauen Einschätzung des Tumorstadiums ist daher wichtige Voraussetzung, um Patientinnen ein fertilitätserhaltendes Vorgehen als mögliche Therapieoption anbieten zu können. So fordert die kürzlich aktualisierte Leitlinie neben der zum Diagnosezeitpunkt noch nicht abgeschlossenen Familienplanung der Patientin eine sichere Diagnose eines frühen klinischen Stadiums des Endometriumkarzinoms. Ausschließlich Patientinnen mit einem klinischen Stadium T1a und dem idealerweise MRT-morphologischen Ausschluss einer Beteiligung des Myometriums, können fertilitätserhaltend therapiert werden (2). Die durch spezialisierte histopathologische Begutachtung bestätigte gute Differenzierung der Tumorzellen (Grading G1) sowie das Vorliegen eines endometrioiden Adenokarzinoms und die Expression von Progesteronrezeptoren sind weitere wichtige Bedingungen, um ein konservatives Vorgehen anbieten zu können und eine definitive operative Therapie zunächst zu vermeiden. Daneben müssen gleichermaßen bildgebend und im Zweifel auch laparoskopisch andere hormonbildende Tumoren, hereditäre Erkrankungen wie beispielsweise das Lynch-Syndrom, oder aber auch ein in seltenen Fällen auftretendes simultanes Ovarialkarzinom sowie das Vorliegen anderer medizinischer Erkrankungen, die eine Kontraindikation für eine Schwangerschaft darstellen, ausgeschlossen sein. Optimalerweise sollte gleichzeitig eine reproduktionsmedizinische Beratung zur Beurteilung der Chancen für eine Schwangerschaft überhaupt vor einer fertilitätserhaltenden Therapie erfolgen.
 

Zervixkarzinom

Durch das im Verhältnis häufiger auftretende Zervixkarzinom bei Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter wird auch bei dieser Tumorentität ein fertilitätserhaltendes Vorgehen gewünscht. Deutlich verbesserte Überlebenskurven im Frühstadium der Erkrankung rechtfertigen ein solches Vorgehen, sofern auch hier entsprechende Voraussetzungen erfüllt werden (3).

Ein fertilitätserhaltendes Vorgehen sollte allen Patientinnen mit aktuellem oder prospektivem Kinderwunsch angeboten werden, sofern ein Tumorstadium FIGO IA1-IB1 mit einer Tumorausbreitung < 2 cm und ohne das Vorliegen von Risikofaktoren diagnostiziert wird. Zu den etablierten Risikofaktoren zählen dabei neben Invasionstiefe und Ausdehnung des Tumors auch das Vorliegen einer Lymphbahnen- oder Veneninvasion, sowie die Existenz pelviner bzw. paraaortaler Lymphknotenmetastasen (4-6). Die genannten Prognosefaktoren sind als Einzelfaktoren ohne Relevanz, in Kombination von mind. 2 Faktoren jedoch therapieentscheidend.


Fertilitätserhaltendes Vorgehen beim Endometriumkarzinom

Nach gesicherter Diagnose und risikoadaptierter Aufklärung der Patientin stehen verschiedene Therapiekonzepte zur Verfügung. Neben der rein medikamentösen Therapie kann eine Kombination aus operativ-hysteroskopischer Tumorresektion und medikamentöser Therapie erwogen werden. Sowohl hinsichtlich der fertilitätserhaltenden Therapie selbst, als auch zur weiteren Nachsorge der Patientinnen mit frühem Endometriumkarzinom besteht aktuell noch eine uneinheitliche Datenlage.


Hormontherapie

Der therapeutische Ansatz in der konservativ-medikamentösen Therapie des Endometriumkarzinoms besteht in der hochdosierten Gestagen-Gabe. Grundlage hierfür bildet die Tatsache, dass eine Endometriumhyperplasie als Vorstufe des Endometriumkarzinoms durch die längere oder übermäßige Exposition des Endometriums mit Östrogen ohne den regulierenden Effekt von Progestin entsteht.

Zur Anwendung können hier Medroxyprogesteronacetat (MPA) und Megestrolacetat (MA) in oraler Gabe oder die Einlage eines Levonorgestrel-IUD als lokal wirkendes Therapeutikum kommen (S3-Leitlinie-Endometriumkarzinom, (7)). In ihrer Wirksamkeit erscheinen beide Anwendungsformen vergleichbar. Uneinigkeit herrscht jedoch noch hinsichtlich Dosis und Dauer der Anwendung. Interessanterweise kann ein Wirkungseffekt auch bei Patientinnen eintreten, die keine Expression von Hormonrezeptoren aufweisen (2).

Verbreitete Therapieschemata bestehen aus der oralen Applikation von MPA 200-250 (500) mg/d oder der täglichen Einnahme von 160-200 mg MA. Üblicherweise besteht ein Behandlungszyklus aus 3 Monaten Therapie. Sollte sich nach Durchführung einer Kontroll-Hysteroskopie und Kürettage kein Therapieeffekt zeigen, kann noch ein weiterer Therapiezyklus erwogen werden.

Hinsichtlich der unterschiedlichen Wirksamkeit einer oralen oder lokalen Applikation des Progesterons konnte in einer aktuellen Metaanalyse gezeigt werden, dass das Levonogestrel-IUD eine höhere Regressionsrate als die orale Progesteron-Applikation bei normalgewichtigen Patientinnen erzielen konnte. Dieser Effekt zeigte sich nicht bei übergewichtigen Patientinnen. Hier waren beide Anwendungsformen vergleichbar wirksam (8).

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens der Patientinnen mit frühem low-grade Endometriumkarzinom scheint kein Nachteil durch die Durchführung einer rein konservativen Therapie gegenüber einer primär operativen Intervention zu bestehen. Greenwald et al. konnten anhand eines Patientinnen-Kollektivs < 45 Jahre zeigen, dass sowohl hinsichtlich der erkrankungsbedingten Mortalität als auch der Gesamtmortalität keine Unterschiede zwischen einem konservativen oder primär operativen Vorgehen vorliegen (9).


Hysteroskopische Tumorresektion und Progesterontherapie

Die rein medikamentöse Behandlung des Endometriumkarzinoms kann durch die operativ-hysteroskopische Resektion eines lokal begrenzten Tumors oder einer Endometriumhyperplasie ergänzt werden.

Eine der ersten Patientinnen, bei denen dieses Therapieregime Anwendung fand, war eine 30-Jährige Patientin mit Lynch-Syndrom. Nach hysteroskopischer Polypektomie erfolgte die tägliche Einnahme von 400 mg Dehydroxyprogesteron für 3 Monate. Nach wiederum 3-monatiger Einnahmepause trat bei der Patientin eine erfolgreiche Schwangerschaft ein (10).

Laurelli et al. zeigten an einem Kollektiv von 14 Patientinnen mit Endometriumkarzinom den Behandlungserfolg nach hysteroskopischer Ablation des Befundes kombiniert mit einer medikamentösen Therapie mit Levonorgestrel oral für 6 Monate oder Einlage eines Levonorgestrel-IUD für 12 Monate. Im Follow-up zeigte sich bei einer Patientin ein Rezidiv nach 5 Monaten, sodass hier die endgültige chirurgische Intervention erfolgte. Bei einer weiteren Patientin trat eine Endometriumhyperplasie ohne Atypien auf (11).
In einer ähnlichen Studie zeigten Shan et al. bei 80% eines Kollektivs von Patientinnen mit Endometriumkarzinom oder Hyperplasie ein Therapieansprechen nach hysteroskopischer Kürettage und Applikation von 160 mg Megestrolacetat pro Tag (12).

Unabhängig von der gewählten Therapiemethode sollte mit der Patientin die Entfernung der Gebärmutter nach Abschluss der Familienplanung diskutiert werden.

 
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