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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Februar 2016 Effektivität von Blinatumumab jetzt auch bei Ph-positiver B-Vorläufer-ALL belegt

Bei der Philadelphia-Chromosom(Ph)-negativen B-Vorläufer-ALL hat das Antikörperkonstrukt Blinatumumab bereits eine hohe Aktivität gezeigt. Auf der ASH-Jahrestagung wurden jetzt vielversprechende Daten auch bei der Ph-positiven B-Vorläufer-ALL vorgestellt.

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Häufigste zytogenetische Anomalie bei der B-Vorläufer-ALL (akute lymphatische Leukämie) ist mit einer Frequenz von rund 25% die Translokation t(9;22) mit Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (Ph+). Diese Patienten hatten in der Vergangenheit aufgrund der geringen Chemosensitivität dieser Leukämieform eine schlechte Prognose. Sie hat sich erst nach Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) verbessert, erinnerte Prof. Giovanni Martinelli, Bologna. Durch zusätzliche Gabe eines TKI zur Firstline-Chemotherapie konnten das Ansprechen und die Chance auf Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) deutlich verbessert werden. Bei nicht transplantablen rezidivierten Patienten mit B-Vorläufer-ALL ist der sequenzielle Einsatz von Chemotherapien und verschiedenen TKIs eine häufige Option. Ein therapeutisches Problem ist allerdings das Auftreten von Punktmutationen mit nachfolgender Resistenzentwicklung gegenüber TKIs, so Martinelli. 

Bei der Ph-negativen ALL hat der BiTE® (bispecific T-cell engaging antibody) Blinatumumab (Blincyto®) bereits eine starke antileukämische Aktivität gezeigt: So führte die Substanz bei rezidivierten und refraktären ALL-Patienten nach nur 2 Therapiezyklen zu einer hohen Rate von kompletten Remissionen (CR) und kompletten Remissionen mit unvollständiger hämatopoetischer Erholung (CRh) von 43% (1). Wie Martinelli erläuterte, handelt es sich bei Blinatumumab um ein Antikörperkonstrukt, bei dem 2 scFv-Fragmente über eine Peptidbrücke miteinander verbunden sind. Eines der Fragmente bindet an das auf praktisch allen ALL-Zellen der B-Linie exprimierte CD19-Antigen. Über das Oberflächenprotein CD3 auf T-Zellen führt Blinatumumab außerdem zur Aktivierung und Proliferation von T-Zellen und induziert durch die enge Kopplung von T- und Leukämiezelle eine gezielte T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen die maligne Zelle, die zu deren Untergang durch Apoptose führt.

In der offenen 1-armigen Multicenterstudie der Phase II ALCANTARA wurde Blinatumumab jetzt auch bei rezidivierten und refraktären Patienten mit Ph+ B-Vorläufer-ALL geprüft (2). Voraussetzung für den Einschluss in die Studie war ein Rezidiv oder mangelndes Ansprechen auf mindestens einen TKI der zweiten Generation oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib und einem Zweitgenerations-TKI. Es handelte sich um ein relativ junges Patientenkollektiv: 33 der 45 Teilnehmer waren unter 65 Jahre alt. 

 

Blinatumumab ermöglicht Stammzelltransplantationen

Den primären Endpunkt, eine CR oder CRh, erreichten 36% der Patienten bereits nach 2 Zyklen Blinatumumab. Auch bei Patienten, die mit 2 Zweitgenerations-TKIs oder mit Ponatinib vorbehandelt waren, war die Responserate mit 35-40% hoch. Zudem war das Ansprechen unabhängig von Alter und Art der Resistenzmutation. Eine komplette molekulare Remission ohne Nachweis einer minimalen Resterkrankung war bei 88% der Responder und bei allen Respondern mit Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne nachweisbar. Bei 4 Patienten konnte nach Blinatumumab-induzierter Remission eine HSCT durchgeführt werden; 3 der Patienten sind noch am Leben.

Die mediane Überlebenszeit im Gesamtkollektiv erstreckt sich über 7,1 Monate, das mediane rezidivfreie Überleben über 6,7 Monate. „Das ist in dieser prognostisch ungünstigen Patientenpopulation ein respektables Ergebnis“, betonte Martinelli und wies darauf hin, dass sowohl jüngere als auch > 65-jährige Patienten von dem Antikörperkonstrukt profitierten. 

Insgesamt wurde Blinatumumab gut vertragen; die meisten Nebenwirkungen waren von Grad 1 oder 2. Neurologische Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 3 Patienten auf. Ebenfalls bei 3 Patienten wurde ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom von Grad 1 oder 2 dokumentiert. Martinelli bezeichnete Blinatumumab in der verwendeten Dosis von 9-28 µg/Tag als sehr sichere Therapie, die auch in früheren ALL-Stadien geprüft werden sollte.

Dr. Katharina Arnheim (ka)

Literatur:

(1) Topp MS et al. Lancet Oncol 2015;16:57-66.
(2) Martinelli G et al. ASH 2015; Abstr. 679.


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