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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Mai 2019
Seite 1/2
Drug Repurposing in der Behandlung des Glioblastom-Rezidivs

T. Heiland, M.-E. Halatsch, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Ulm.

Das Glioblastom ist der häufigste maligne Tumor des zentralen Nervensystems im Erwachsenenalter. Die Erkrankung betrifft ca. 3,2 Personen pro 100.000 Einwohner pro Jahr (1). Trotz mancher Fortschritte in der operativen und adjuvanten Behandlung in den letzten Dekaden führt die Erkrankung regelmäßig zum Tod. Der Krankheitsverlauf ist durch eine hohe Symptomlast und daraus resultierende Einschränkung der Lebensqualität sowie durch die nahezu sichere Rezidivierung des Glioblastoms gekennzeichnet. Mit der Erstlinientherapie beträgt das mediane Gesamtüberleben (mOS) ab Diagnosestellung 14,6 Monate (2), wobei weniger als 5% der Patienten 5 Jahre überleben (3). Die histo- und molekularpathologische Einteilung des Glioblastoms erfolgt nach der 2016 zuletzt aktualisierten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (4). Der zufolge sind der Mutationsstatus des Isocitratdehydrogenase (IDH)-Gens und der Verlust chromosomalen Materials des kurzen Arms von Chromosom 1 und des langen Arms von Chromosom 19 (1p/19q-Kodeletion) relevante Biomarker beim Glioblastom. Das DNA-Reparaturprotein O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), dessen O6-Position die Zielstruktur für alkylierende Zytostatika ist, wird durch Hypermethylierung des gleichnamigen Gen-Promoters vermindert exprimiert und die betroffene Glioblastom-Zelle dadurch chemosensibler. Wegen seiner prognostischen und prädiktiven Relevanz ist die Bestimmung des MGMT-Promoter-Methylierungsstatus im Rahmen der molekularen Diagnostik Standard (5).
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Erstlinientherapie beim Glioblastom

Die Erstlinientherapie besteht bei operablen Glioblastomen aus der makroskopischen Komplett- (gross total resection, GTR) oder supramaximalen Resektion des Tumors unter Wahrung der sog. onkofunktionalen Balance. In den letzten 15 Jahren wurden hierzu intraoperative Methoden entwickelt, mit denen sowohl die funktionelle Sicherheit der Operation erhöht als auch das durchschnittliche Resektionsausmaß vergrößert werden konnte. Hierzu zählen insbesondere die Tumor-Fluoreszenz mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) (6) und die intraoperative Magnetresonanztomographie (iOP-MRT) (7) in Verbindung mit verschiedenen Methoden des intraoperativen Neuromonitorings. Auch wenn die bioptische Diagnosesicherung ohne Tumorresektion zur Einleitung der adjuvanten Therapie weiterhin – insbesondere bei nicht sinnvoll resektablen Tumoren – Anwendung findet, ist die unter Beachtung des neurologischen Funktionserhalts maximal mögliche operative Zytoreduktion vor Durchführung einer Radiochemotherapie (RCT) von prognostischer Bedeutung. Aktuelle Daten zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit des 2-Jahres-Überlebens durch eine GTR um 19% und die des 12-monatigen progressionsfreien Überlebens (PFS) um 51% erhöht wird (8).

Nach der Resektion des Tumors erfolgt in der Erstlinientherapie die adjuvante Bestrahlung sowie konkomitante Chemotherapie mit dem alkylierenden Zytostatikum Temozolomid. Im Anschluss an die komplettierte RCT wird die orale Temozolomid-Gabe für 6 Zyklen im 5/28-Schema fortgesetzt. Patienten, deren molekularpathologisches Tumorprofil einen hypermethylierten MGMT-Promoter aufweist, können im Rahmen der Erstlinientherapie ein weiteres alkylierendes Zytostatikum (Lomustin) erhalten (9). Darüber hinaus findet die nahezu kontinuierliche Applikation der elektrischen Wechselfeldtherapie (tumor treating fields, TTFields) zunehmende Anwendung bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (10-13).


Behandlungsoptionen beim Glioblastom-Rezidiv

Der Verlauf nach dem Auftreten des nahezu sicher zu erwartenden Glioblastom-Rezidivs ist durch zunehmende Akzeleration des Tumorwachstums und Therapieresistenz gekennzeichnet. Das mPFS nach Auftreten des Rezidivs beträgt in aktuellen Studien zwischen 2 und 6 Monate (14, 15), das mOS ca. 9 Monate (16). Für die Behandlung des Glioblastom-Rezidivs existiert kein Standard. Sofern sinnvoll, ist eine erneute makroskopisch vollständige Resektion des Tumors anzustreben. Auch die erneute Bestrahlung kann je nach bereits initial applizierter kumulativer Organdosis in Betracht kommen. Ergänzt werden kann die strahlentherapeutische Behandlung v.a. kleinerer inoperabler Glioblastom-Rezidive durch die Bestrahlung mit einem robotergestützten Linearbeschleuniger (Cyberknife-Behandlung). Darüber hinaus finden noch verschiedene Reserve-Chemotherapielinien (17, 18), immunologische Therapieformen (19-21) und molekular gerichtete Therapien (16) Anwendung.


Entwicklung eines Medikamentencocktails zur Rezidiv-Behandlung

Allen bisherigen adjuvanten Behandlungsformen des Glioblastom-Rezidivs ist die eingeschränkte Wirksamkeit gemein. Mit dem Ziel, eine tolerable Therapie zu entwickeln, die die Prognose von Patienten mit Glioblastom-Rezidiv verbessert, wurde 2013 das Konzept des koordinierten pharmakologischen Angriffs auf Überlebenssignalwege in Glioblastom-Zellen (Coordinated Undermining of Survival Paths, CUSP) mit 9 umgewidmeten Medikamenten publiziert (22). Es ist bekannt, dass beim Glioblastom multiple und sich überschneidende, wachstumsfördernde sowie antiapoptotische Signalwege existieren, welche als „Netzwerk des Tumorüberlebens“ bezeichnet werden können (23-27). Um dieses Netzwerk dauerhaft zu inhibieren, bedarf es der simultanen Inaktivierung mehrerer Signalwege und pathogenetischer Mechanismen. Dieses theoretische Konzept kann durch das Bild des Nil-Deltas illustriert werden: Wenn es nicht möglich ist, den Hauptstrom zu blockieren, besteht die einzige Möglichkeit, den Einstrom des Wassers in das Meer zu verlangsamen, in der gleichzeitigen Unterbindung möglichst vieler Flussarme (Abb. 1). Vor diesem Hintergrund wurde ein Behandlungsprotokoll aus 9 vermarkteten Medikamenten erstellt, deren Originalindikationen auf nicht-onkologischem Gebiet liegen. Diese Medikamente wurden nach folgenden Kriterien ausgewählt:
 
Abb. 1: Exemplarische Darstellung eines Fluss-Deltas im Satellitenfoto (gemeinfrei – https://de.wikipedia.org/wiki/Datei:Lena_River_Delta_-_Landsat_2000.jpg).
Exemplarische Darstellung Fluss-Delta


1. Bekannte Interferenz mit einem bekannten wachstumsfördernden oder antiapoptotischen Signalweg beim Glioblastom.
2. Valide und durch klinische Langzeiterfahrung bestätigte pharmakologische Charakterisierung.
3. Geringe Wahrscheinlichkeit multipler mittlerer oder einzelner schwerer unerwünschter Wirkungen (z.B. durch Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktion).
4. Konzertierte Wirkung gegen das Glioblastom.

Anhand dieser Kriterien wurden in einem komplexen mehrstufigen Auswahlprozess 9 Substanzen (Aprepitant, Auranofin, Captopril, Celecoxib, Disulfiram, Itraconazol, Minocyclin, Ritonavir und Sertralin) identifiziert, welche zusammen mit metronomischem niedrig dosierten (20 mg/m2 Körperoberfläche 2x täglich) Temozolomid (CUSP9v3) auf ihre pharmakologische Kompatibilität geprüft wurden (28). Die präklinische Wirksamkeit eines Vorläufer-Cocktails (CUSP9*) konnte sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Temozolomid-Gabe bestätigt werden (29). Die daraufhin im Rahmen von 8 individuellen Heilversuchen mit mehrfach vorbehandelten und gesundheitlich schwerst beeinträchtigten Patienten mit Glioblastom-Rezidiv gewonnenen Erfahrungen zeigten eine akzeptable Verträglichkeit der Behandlung (30). Nachfolgend wurde mit Förderung durch die belgische Stiftung Anticancer Fund eine klinische Phase-Ib/IIa-Studie (proof-of-concept trial) zum Nachweis der Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie initiiert. Diese für 10 Patienten mit nachgewiesenem Glioblastom-Rezidiv genehmigte Studie (NCT02770378) konnte den ersten Patienten im November 2016 einschließen, wurde im April 2019 abgeschlossen und befindet sich bei Drucklegung dieses Manuskripts in der Erhaltungstherapie- und Auswertungsphase.
 
Abb. 2: Darstellung eines kontinuierlichen Tumorregresses über 637 Tage unter CUSP9v3 seit Beginn der Behandlung (sagittale T1-gewichtete Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittel).
Darstellung Tumorregress unter CUSP9v3


 
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