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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. April 2018
Seite 1/5
Differentialdiagnose der Hypereosinophilie: Reaktives Geschehen vs. klonale Erkrankung

G. Metzgeroth, A. Reiter, Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Mannheim.

Eine nicht offensichtlich einzuordnende Eosinophilie sollte diagnostisch abgeklärt werden, insbesondere wenn der Wert der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut 1.500/µl übersteigt (definiert als Hypereosinophilie, HE). Weil die HE allein unspezifisch ist, mit ihr viele Symptome assoziiert sind und sie als Begleitphänomen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vorkommt, spielt sie eine mehr oder weniger große Rolle im gesamten Bereich der Inneren Medizin. Ihren Schwerpunkt hat sie – als Ursprungsort des Geschehens – insbesondere im Gebiet der Hämatologie (Leukämie und Lymphome), aber auch in der Rheumatologie/Immunologie (Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden) sowie der Pneumologie (Lunge eines der am häufigsten betroffenen Organe).
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Das entscheidende Ziel bei der diagnostischen Abklärung einer HE sollte sein, die grundlegende Frage zu beantworten: handelt es sich um ein reaktives Geschehen oder um eine klonale Erkrankung?

Allergien, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitiden, Infektionen, Karzinome, Lymphome und Medikamente sind neben dem Hypereosinophilen Syndrom (HES) mit mehr als 80% die häufigsten Ursachen einer HE. Von diesen reaktiven HE sind die mit ca. 10-15% deutlich selteneren klonalen HE abzugrenzen, wobei die Erfahrung der letzten Jahre vermuten lässt, dass klonale HE zu selten diagnostiziert werden.

Den entscheidenden Schlüssel zur differentialdiagnostischen Einordnung einer HE in reaktiv vs. klonal liefern zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen aus Knochenmark und/oder peripherem Blut (1).


Klassifikation

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Tab. 1) werden in Abhängigkeit von ihrer Genese folgende Formen der HE unterschieden:
 
Tab. 1: Klassifikation der HE (mod. nach (2)).
Subtyp der Hypereosinophilie Definition und Pathogenese Vorkommen
Hypereosinophilie (HE) ≥ 1,5 x 109/l Eosinophile im peripheren Blut in
2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen im
Abstand von mindestens 4 Wochen oder bioptisch
gesicherte Organinfiltration
 
Reaktive/sekundäre HE (HER) • reaktive Eosinophilie
• Eosinophilie durch eosinophilopoetische Zytokine
wie IL-3, IL-5, GM-CSF
• Infektion
• Autoimmunerkrankung,
Allergien/Atopie,
Lymphome, Karzinome
• Medikamente
Klonale/neoplastische HE (HEN) • Klonale Eosinophilie
• Stammzellerkrankung
 
• Myeloische/lymphatische Neoplasie
mit Eosinophilie und
Rearrangierung von PDGFRA,
PDGFRB, FGFR1
oder PCM1-JAK2(MLN-Eo)

• Chronische Eosinophilenleukämie,
„not otherwise specified”
(CEL-NOS)
Konstitutiv aktivierte Tyrosinkinasen durch Bildung
von Fusionsgenen unter Beteiligung von PDGFRA
(z.B. FIP1L1-PDGFRA), PDGFRB
(z.B. ETV6-PDGFRB)
oder FGFR1, PCM1-JAK2

• Nachweis einer Klonalität (Zytogenetik z.B.
Trisomie 8, Molekulargenetik)
• Ausschluss MLN-Eo, andere spezifische MPN
• Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
 
Hypereosinophiles Syndrom (HES) HE mit Organinfiltration und/oder Organdysfunktion  
HE unklarer Signifikanz (HEUS) Keine erkennbare Ursache der Eosinophilie, kein
Hinweis auf ein reaktives oder klonales Geschehen,
keine Organmanifestation
 

Die reaktive HE (HER) ist mit ca. 80% bei weitem die häufigste Form. Ursächlich für die HE ist eine Über-produktion von eosinophilopoetischen Zytokinen wie Interleukin (IL)-3, IL-5 oder des Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF), die die Proliferation von Eosinophilen anregen. Sie kommt als Begleitphänomen von Autoimmunerkrankungen, z.B. der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss Syndrom), Allergien, Infektionen oder Malignomen (Karzinome, Lymphome) oder infolge einer Medikamenteneinnahme vor. Liegt bei der HE eine Eosinophilie-bedingte Organinfiltration oder -dysfunktion vor, wird die Erkrankung als HES bezeichnet.

Von diesen reaktiven HE müssen die klonalen HE (HEN) abgegrenzt werden. Bei diesen stammen die Eosinophilen aus dem Stammzellkompartiment des Knochenmarks und sind Teil einer klonalen Erkrankung. Zu dieser Gruppe gehören die Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie die chronische myeloische Leukämie (CML), die regelmäßig mit einer Eosinophilie einhergeht, aber auch bestimmte akute myeloische Leukämien (z.B. AML mit Inversion von Chromosom 16). Eine besondere, genetisch eindeutig definierte Entität bilden die „myeloischen und lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie und Rearrangierungen von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder PCM1-JAK2“ (MLN-Eo). Bei ihnen entsteht durch das Verschmelzen mit verschiedenen Partner-Genen Fusionsgene (z.B. ETV6-PDGFRB, FIP1L1-PDGFRA) Fusionsgene mit konsekutiver Aktivierung von Tyrosinkinasen. Aktuell sind mehr als 70 verschiedene Tyrosinkinase-Fusionsgene bekannt, die mit morphologisch unterschiedlichsten myeloischen Neoplasien assoziiert sind. Die chronische Eosinophilenleukämie (CEL not otherwise classified, CEL-NOS) ist durch das Vorhandensein von Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark und als Zeichen der Klonalität durch unspezifische chromosomale Veränderungen (z.B. Trisomie 8, Monosomie 7) charakterisiert.

Bleibt die Ursache einer HE trotz erschöpfender Diagnostik unklar, liegt nach Ausschluss einer möglichen Organbeteiligung zunächst eine HE unklarer Signifikanz (HEUS) vor (2). Diese ist analog der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ein kontrollbedürftiger Befund, da sich eine zugrundeliegende Erkrankung im Verlauf demaskieren kann.

 
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