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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Februar 2016 Denosumab senkt Frakturrisiko und verbessert krankheitsfreies Überleben – neue Analyse der ABCSG-18-Studie

Interview mit Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Medizinische Universität Wien.

Brustkrebspatientinnen, die adjuvant mit einem Aromatasehemmer (AI) behandelt werden, profitieren von Denosumab mit einer Senkung des Frakturrisikos. Eine zweite Auswertung der Phase-III-Studie ABCSG-18 zeigt jetzt, dass Denosumab auch das krankheitsfreie Überleben verbessert. Prof. Dr. Michael Gnant, Wien, erläutert die neuen Daten, die er auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vorstellte.

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Prof. Dr. Michael GnantJOURNAL ONKOLOGIE: Was war die Rationale bei der Planung der Studie ABCSG-18?

Gnant: Die Studie ist vom primären Endpunkt her darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Denosumab bei der Verhinderung von Frakturen während einer AI-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-(HR) positivem Brustkrebs zu prüfen. Gleichzeitig werden als sekundäre Endpunkte weitere knochenspezifische Parameter wie Knochendichte (BMD) und Wirbelfrakturen, aber auch das onkologische Outcome untersucht. Krankheitsfreies (DFS) und Gesamtüberleben wurden daher ebenfalls als sekundäre Endpunkte definiert.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Sie haben bei der ASCO-Tagung 2015 die erste Analyse von ABCSG-18 vorgestellt. Was waren die Ergebnisse?

Gnant: Die Analyse zum primären Endpunkt Frakturrate lieferte ein in ihrer Deutlichkeit überraschendes Ergebnis: Im Vergleich zu Placebo reduzierte Denosumab die Rate klinischer Frakturen im Verlauf der AI-Therapie um die Hälfte. Für wichtig halte ich auch ein weiteres Resultat der Studie: Die hohe Rate an Frakturen im Placeboarm von 16% nach 5 Jahren verdeutlicht, dass diese AI-typische Nebenwirkung klinisch relevanter ist, als wir bisher dachten. Man unterschätzt das Frakturrisiko, wenn man nicht gezielt danach sucht. 

Ein drittes wichtiges Resultat der ABCSG-18-Studie ist die gute Verträglichkeit von Denosumab: Die Therapie ist nahezu nebenwirkungsfrei; es gab keinen Unterschied zwischen Placebo und Antikörper. Im Wesentlichen wurden nur die bekannten Nebenwirkungen der AI-Therapie registriert. 

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Patientinnen profitierten von Denosumab? Ist eine niedrige BMD prädiktiv für einen besonders starken Benefit?

Gnant: Anders als in der Placebogruppe, in der die BMD erwartungsgemäß abfiel, wurde unter Denosumab ein Anstieg gemessen. Zudem war der Benefit von Denosumab bei der Verhinderung von Frakturen bei Patientinnen mit normaler BMD zu Studienbeginn ebenso groß wie bei Patientinnen, die mit manifester Osteoporose in die Studie aufgenommen wurden. Dieses Ergebnis hat uns überrascht. Es relativiert die Aussagekraft der BMD auf das Frakturrisiko zumindest bei Brustkrebspatientinnen unter endokriner Therapie. Der DEXA-Scan scheint in diesem Kollektiv nicht sehr verlässlich zu sein. Letztlich muss man deshalb wohl die therapeutische Konsquenz ziehen, allen Patientinnen unter adjuvanter AI-Therapie eine osteoprotektive Therapie anzubieten.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Kürzlich haben Sie in San Antonio eine zweite Analyse der Studie zum DFS präsentiert. Warum erfolgte diese Auswertung bereits so früh?

Gnant: Die Analyse war in der Tat sehr früh und in dieser Form auch nicht geplant. Doch hatte uns das Independent Data Monitoring Committee (IDMC) nach dem eindeutigen Ergebnis zur Frakturrate empfohlen, die Studie zu entblinden, da es unethisch sei, Placebopatientinnen die aktive Therapie weiter vorzuenthalten. Die Patientinnen werden demnächst über das Ergebnis informiert und können nach ärztlicher Beratung entscheiden, ob sie entblindet werden wollen. Entblindeten Placebopatientinnen wird Denosumab über 3 Jahre angeboten. Allerdings kompromittiert die vorzeitige Entblindung die Integrität der Daten aus wissenschaftlicher Sicht. Deshalb empfahl das IDMC ein Vorziehen der eigentlich erst für 2019 geplanten DFS-Analyse. 

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Können Sie uns die wichtigsten Ergebnisse hierzu schildern?

Gnant: Das DFS wird durch Denosumab relativ um etwa 18% im Vergleich zu Placebo verbessert (p=0,0515). Der absolute Vorteil zugunsten des Antikörpers beträgt 1,2% nach 3, 2,1% nach 5 und 3,1% nach 7 Jahren. Ich halte dieses statistisch grenzwertige Ergebnis für relevant, da der Benefit von Denosumab vergleichbar ist mit den Daten der EBCTCG-Meta-Analyse zu den Bisphosphonaten. 

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Schlussfolgerung ziehen Sie aus den beiden Analysen von ABCSG-18 für die tägliche Praxis?

Gnant: Als klinisch tätiger Arzt denke ich, dass eine Therapie, die die Frakturrate halbiert und das Rezidivrisiko günstig beeinflusst, die zudem praktisch nebenwirkungsfrei ist und nur 2x jährlich s.c. verabreicht werden muss, im Grunde genommen als Standard zu bezeichnen ist. Meines Wissens finden derzeit Gespräche zwischen dem Hersteller des Antikörpers und den Zulassungsbehörden statt. Ich hoffe, dass hier zeitnah eine Lösung gefunden wird. Auf jeden Fall steht fest, dass die Therapie mit dem Antikörper deutlich billiger ist als andere onkologische Innovationen, deren positiver Effekt auf das DFS oft sogar geringer ist. 


Vielen Dank für das Gespräch!


 

Die ABCSG-18-Studie in Kürze

Die Studie 18 der Austrian Breast & Colorectal Study Group (ABCSG) hat das Ziel, den Effekt von Denosumab auf die Knochengesundheit bei Brustkrebspatientinnen zu evaluieren, die eine adjuvante Therapie mit einem nicht-steroidalen AI erhalten. Die Phase-III-Studie umfasst 3.425 postmenopausale Frauen mit frühem HR-positiven Brustkrebs, die randomisiert Denosumab in der niedrigen Osteoporose-Dosierung (60 mg/6 Monate) oder Placebo erhalten. Primärer Endpunkt ist die Zeit bis zur ersten Fraktur. Sekundäre Endpunkte sind Veränderungen der BMD, vertebrale Frakturen, DFS, Knochenmetastasen-freies und Gesamtüberleben.


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