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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Juni 2017
Seite 1/4
Chronische myeloische Leukämie: TKI-Absetzen immer noch experimentell?

S. Saußele, III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg.

Die Zulassung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat die Prognose der chronischen myeloischen Leukämie (CML) deutlich verbessert. Das Überleben der Patienten ist heute mit dem der Gesamtbevölkerung vergleichbar. Viele Patienten erreichen unter Therapie sehr gute und tiefe molekulare Remissionen. Aktuell wird eine lebenslange Behandlung empfohlen. In verschiedenen Studien zeigte sich, dass ca. die Hälfte der Patienten mit tiefem molekularen Ansprechen auch nach Absetzen der TKI-Therapie in stabiler molekularer Remission verbleibt. Die Kriterien für ein erfolgreiches und sicheres Absetzen sind bislang noch nicht eindeutig definiert. Ziel zukünftiger Untersuchungen wird daher sein, diese Marker zu evaluieren; ein weiteres Ziel ist es, durch entsprechende Therapie-Optimierung die Zahl der für ein TKI-Absetzen geeigneten Patienten zu erhöhen. Bislang ist die Beendigung der Therapie immer noch experimentell und sollte innerhalb klinischer Studien oder Register erfolgen.
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Epidemiologie und Klinik

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Bei über 90% der CML-Patienten liegt eine spezifische Chromosomenaberration vor, die Translokation t(9;22)(q34;q11) mit dem charakteristischen Ph-Chromosom, 22q-. Bei allen Patienten kann eine Translokation des Abelson(ABL)-Tyrosinkinase Gens mit dem Breakpoint-Cluster-Region(BCR)-Gen nachgewiesen werden, die sog. BCR-ABL-Translokation. Es entsteht ein Fusionsprotein, BCR-ABL1, mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität. Das BCR-ABL-Protein ist für die onkogene Transformation der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich.

In den meisten Fällen liegt bei Diagnosestellung eine CML in der chronischen Phase (CP) vor. Häufig wird die Erkrankung als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert. Bei Patienten mit symptomatischer Erkrankung werden Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden infolge der Milzvergrößerung beobachtet. Die CML kommt in allen Altersgruppen vor, der Erkrankungsgipfel liegt bei 55-60 Jahren. Aktuelle Daten zur Inzidenz wurden im populationsbasierten EUTOS(European Treatment and Outcome Study)-Register in 20 europäischen Ländern bzw. Regionen mit vergleichbarer Einwohnerzahl (insgesamt 92,5 Millionen Erwachsene) erfasst. Registriert wurden alle Fälle von neu diagnostizierter Philadelphia-positiver BCR-ABL1-CML über einen medianen Zeitraum von 39 Monaten. 94,3% der 2.904 CML-Patienten wurden in chronischer Phase diagnostiziert. Das mittlere Alter lag bei 56 Jahren. Die in den europäischen Ländern beobachtete Inzidenz unterschied sich nicht wesentlich und lag median bei 0,99/100.000/Jahr mit einem Maximum in Italien von 1,39 und einem Minimum von 0,69 in Polen. Die Inzidenz erhöhte sich mit dem Alter von 0,39/100.000/Jahr bei Personen in der Altersspanne von 20-29 Jahren auf 1,52 bei Patienten, die 70 Jahre und älter sind. Männer sind mit einer Inzidenz von 1,10 etwas häufiger betroffen als Frauen mit einer Inzidenz von 0,82. In Europa wird pro Jahr bei ca. 6.370 Patienten eine CML neu diagnostiziert. 55,5% der Patienten hatten Komorbiditäten, vor allem Herz-Kreislauf (41,9%). 24,7% waren Hochrisiko-Patienten nach Sokal-, 10,8% nach EURO-und 11,8% nach EUTOS-Risiko-Score (1).

Standardtherapie der CML ist die Behandlung mit Tyro-sinki-nase-Inhibitoren (TKI), die die aktivierte und dysregulierte BCR-ABL-Tyrosinkinase hemmen. Nach der Zulassung des ersten verfügbaren TKI Imatinib Ende des Jahres 2001 folgten wenige Jahre später die Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Dasatinib.

Bislang nur als Zweitlinien-Therapie bei Versagen der Erst- und Zeitgenerations-TKIs zugelassen sind die TKI der 3. Generation, Bosutinib und Ponatinib. In Phase-I-Studien wird derzeit der neueste TKI Asciminib (ABL-001) geprüft. Darüber hinaus laufen derzeit verschiedene Studien zur Kombination von TKI mit Immun-stimulierenden Wirkstoffen wie beispielsweise Interferon oder Nivolumab.

Unter TKI-Therapie hat sich die Lebenserwartung von CML-Patienten in den westlichen Industrieländern der der Normalbevölkerung angenähert (2).


Nachteile der TKI-Therapie: Unerwünschte Wirkungen und Kosten

Unter TKI-Therapie werden zumeist leicht- bis mittelgradige nicht-hämatologische Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitsretention mit periorbitalen Ödemen oder Pleuraergüssen, gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sowie Fatigue beobachtet. Eine häufige hämatologische Nebenwirkung ist die Myelosuppression. Allerdings treten auch schwerwiegende Nebenwirkungen auf, wie arterielle Verschlusskrankheit, akuter Myokardinfarkt, Hepatotoxizität sowie Blutungen bei gastrointestinalen Stroma-Tumoren (3). Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität, daher werden für Männer Kindszeugungen und bei Frauen Schwangerschaften unter TKI-Therapie nicht empfohlen. Die TKI-Therapie beeinträchtigt die gesundheitsbezogene Lebensqualität von vielen CML-Patienten (4). Zudem stellt die Behandlung einen erheblichen Kostenfaktor für das Gesundheitssystem dar. Die Tagestherapie-Kosten liegen bei über 100 Euro pro Patient. In Deutschland erkranken jährlich etwa 1.200 Männer und Frauen neu an CML, allein für die Neuerkrankungen sind es fast 44 Millionen Euro pro Jahr. Mit Einführung der Generika ändert sich diese Situation aktuell.

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und das European LeukemiaNet (ELN) empfehlen (derzeit noch) eine lebenslange TKI-Behandlung, da eine erneute Aktivität der Tyrosinkinase verbunden mit Resistenz-Entwicklung und Evolution von Mutationen bis hin zum Blasten-Anstieg bei Aussetzen der TKI-Therapie befürchtet wird (5, 6).
 
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