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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Februar 2019 Chronische Leukämien: Moderne Tyrosinkinase-Inhibitoren bereichern die Therapielandschaft

Die auf dem POMME-med-Workshop in München vorgestellten Highlights des ASH-Kongresses 2018 zu Tyrosin-kinase-Inhibitoren (TKIs) verdeutlichen eine insgesamt sehr positive Entwicklung in der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Bei CML-Patienten zeigten sich nach dem Absetzen einer Therapie aus Nilotinib + pegyliertem (PEG)-Interferon-alpha 2b gute Remissionsraten (1). Der allosterische Inhibitor Asciminib bietet eine neue Behandlungsperspektive für ansonsten TKI-resistente/-intolerante CML-Patienten (2). Auf der Basis der Alliance- und iLLUMINATE-Studien bietet es sich an, für ältere oder unfitte CLL-Patienten künftig eine Primärtherapie mit Ibrutinib zu favorisieren (3, 4). Eine Kombinationstherapie aus Venetoclax + Rituximab bietet das Potential einer neuen Standardbehandlung in der Zweitlinie der CLL-Behandlung.
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Fachinformation
CML: Nilotinib- und Asciminib-basierte Therapien

Eine Interimsanalyse der multizentrischen TIGER-Studie (CML V), die eine Nilotinib-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie aus Nilotinib + PEG-Interferon-alpha 2b bei Patienten mit CML in der chronischen Phase im Hinblick auf die Stabilität der Remission nach Absetzen der Therapie vergleicht, zeigte nach einem medianen Follow-up von 34,1 Monaten eine gute Remissionsrate in beiden Therapie-Armen (1), beschrieb Prof. Dr. Philipp Jost, München. Die Patienten durchliefen eine Erhaltungsphase, in der im experimentellen Arm, in der Hoffnung die Toxizität zu reduzieren und gleichzeitig die Remission zu erhalten, Nilotinib abgesetzt wurde. Nachdem nach 18 Monaten bei Patienten, die mind. eine MMR4 erreicht hatten, die Therapie in beiden Armen komplett abgesetzt wurde, verblieben 75% in Remission. Die Nebenwirkungen, u.a. klassische Nebenwirkungen wie Fatigue und grippeähnliche Symptome, waren unter der Kombinationstherapie etwas erhöht im Vergleich zu Nilotinib allein, hielten sich aber in Grenzen, sagte Jost. „Eine kombinierte Therapie aus Interferon und Nilotinib, mit Start der Interferon-Behandlung 6 Wochen nach Nilotinib, ist gut durchführbar und die guten Ansprechraten erlauben der Mehrheit der Patienten eine TKI-Deeskalation“, fasste Jost zusammen. Die finale Auswertung der TIGER-Studie wird für 2021 erwartet.

Die Wirkung der TKIs beruhte bisher auf ihrer Bindung an die ATP-Bindungstasche des Fusionsproteins BCR-ABL. Punktmutationen in dieser Bindungstasche können jedoch zu Resistenzen führen. Durch die allosterische Bindung an der Myristoyl-Bindungstasche des BCR-ABL-Proteins, die die inaktive Konformation des Proteins stabilisiert, stellt der TKI Asciminib (ABL001) ein ganz neues Therapiekonzept hämatologischer Erkrankungen dar (2), erläuterte Jost. In einer Phase-I-Studie mit Patienten (n=32) mit sehr ungünstigen Konditionen (keine Remission, stark vortherapiert), die eine T315l-Mutation tragen, erreichten mit einer täglichen Dosis von 200 mg Asciminib nach im Median 12 Wochen 36,7% Patienten eine MMR, 19,4% eine MR4 und 16,1% eine MR4,5. 62,5% der Patienten beobachteten Nebenwirkungen und etwa ein Viertel litt unter schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grad 3-4: Übelkeit, Thrombozytopenie, Lipase-Anstieg). Der klinische Benefit konnte sowohl bei Ponatinib-naiven als auch Ponatinib-resistenten/-intoleranten Patienten beobachtet werden. „Insgesamt ist Asciminib allein oder in einer Kombinationstherapie ein vielversprechendes Therapiekonzept bei Patienten mit Resistenzen oder bei solchen, die bisherige Therapien wegen Toxizitäten abbrechen mussten“, schlussfolgerte Jost.


CLL: Ibrutinib und Venetoclax erweitern die Therapiemöglichkeiten

In der internationalen Phase-III-Studie Alliance erreichten ältere Patienten mit CLL durch eine Ibrutinib-Behandlung eine Risikoreduktion um 59% hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu einer Standard-Immun-Chemotherapie mit Bendamustin/-Rituximab (3). Eine Kombinationstherapie aus Ibrutinib + Rituximab verlängerte das PFS nicht. „Bei älteren Patienten treten durch die BTK-Hemmung durch Ibrutinib signifikante Toxizitäten auf, daher ist eine engmaschige Überwachung immer noch geboten“, erklärte Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, München.

Nach einem medianen Follow-up von 31,3 Monaten zeigte sich in der Phase-III-Studie iLLUMINATE eine Kombinationstherapie aus Ibrutinib + Obinutuzumab in der Erstlinientherapie im Hinblick auf das PFS gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Chlorambucil + Obinutuzumab bei älteren, weniger fitten Patienten überlegen (79% vs. 31%) (4), erläuterte Wendtner. Die Ansprechraten und die Remissionstiefe waren unter Ibrutinib + Obinutuzumab ebenfalls höher. Jedoch konnte bei Patienten mit mutiertem IGHV-Status kein wesentlicher Unterschied im PFS beobachtet werden.

„In der Therapielandschaft der CLL gibt es mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax ein zweites wichtiges Molekül, das zukünftig Einfluss auf die Therapieauswahl haben dürfte“, berichtete Wendtner weiter. In einer Phase-II-Studie, die eine Kombination aus Ibrutinib + Venetoclax bei Patienten (n=80; Durchschnittsalter 65 Jahre) mit therapienaiver CLL mit hohem Risiko untersucht, befanden sich nach 12-monatiger Therapie 92% der Patienten in einer kompletten Remission (CR/CRi) und 68% erreichten eine MRD-Negativität im Knochenmark (5). Das Nebenwirkungsprofil ähnelte dem der jeweiligen Monotherapien. „Im Moment ist diese Kombination in Deutschland allerdings noch nicht zugelassen“, so Wendtner. In der Phase-III-Studie MURANO führte Venetoclax + Rituximab im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab nach einem 3-jährigen Follow-up auch in der Rezidivtherapie der CLL zu signifikanten Unterschieden im PFS (HR=0,16; 95%-KI: 0,12-0,23; p<0,0001) und im Gesamtüberleben (OS; HR=0,50; 95%-KI: 0,30-0,85; p=0,0093) (6). Die CLL-Progression in den ersten 12 Monaten nach dem Absetzten von Venetoclax war mit 13% relativ gering. „Diese und weitere auf dem ASH-Kongress vorgestellte Studien verdeutlichen, dass Venetoclax-basierte Therapieschemata das Potential einer zeitlich limitierten Behandlung auf 2 Jahre haben“, schloss Wendtner.

Dr. rer. nat. Marion Adam

Quelle: 44. Münchner Fachpresse-Workshop „Highlights vom SABCS 2018 und ASH 2018“, 17.01.2019, München;Veranstalter: POMME-med

Literatur:

(1) Hochhaus A et al. ASH 2018; Abstract 460.
(2) Rea D et al. ASH 2018; Abstract 792.
(3) Woyach JA et al. ASH 2018; Abstract 6.
(4) Moreno C et al. ASH 2018; Abstract 691.
(5) Jain N et al. ASH 2018; Abstract 186.
(6) Seymour JF et al. ASH 2018; Abstract 184.


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