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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Juli 2018

Ist das CUP-Syndrom eine aussterbende Tumorentität?

Ein Statement von Prof. Dr. med. Michael Stahl, Essen

Krebs bei unbekanntem Primärtumor (cancer of unknown primary, CUP) stellt eine heterogene Gruppe von Karzinomerkrankungen dar, bei denen nicht der Primärtumor, sondern die Metastasen im Vordergrund stehen. Bei dieser Tumorerkrankung gelingt es trotz aufwändiger diagnostischer Maßnahmen nicht, die anatomische Lokalisation des Primärtumors zu klären, während dessen Metastasen klinisch oder bildgebend darstellbar und nach Biopsie oder Resektion histologisch gesichert sind. Der Pathologe unterscheidet dabei Plattenepithelkarzinome (SCC CUP), Adenokarzinome (ACUP) und undifferenzierte Karzinome (UCUP). Zusätzlich müssen die neuroendokrinen CUP genannt werden.
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Michael Stahl
In den frühen 80er Jahren stellten Forscher die Hypothese auf, dass das „CUP-Syndrom“ weniger eine eigenständige Erkrankung als vielmehr Ausdruck unserer begrenzten diagnostischen Möglichkeiten sei. Registerstudien aus den USA schienen dies zu bestätigen, da sie seit etwa 1980 einen stetigen Rückgang in der Inzidenz des CUP von etwa 4% pro Jahr auswiesen (1), freilich ohne dass ein Zusammenhang zwischen rückläufiger Inzidenz und verbesserter Diagnostik untersucht worden wäre. Bei einem vermutlichen Anteil an CUP von etwa 5% aller Krebserkrankungen blieb diese Tumorentität allerdings häufig, und die fehlende Identifikation des Ursprungs der Metastasen führte zu allen Zeiten gleichermaßen bei Patient und Arzt zu Angst und Unsicherheit.
 
Mit dem Aufkommen kombinierter diagnostischer Verfahren aus Schnittbildtechnik und Stoffwechseluntersuchung, wie der Positronenemissionstomographie mit Computertomographie (PET-CT) keimte die Hoffnung auf, dass diese Unsicherheit endgültig der Vergangenheit angehören würde. Tatsächlich zeigen Metaanalysen zur Bewertung von Studienergebnissen mit dieser Technik, dass die Präzision der Diagnostik verbessert werden kann. Bei etwa 40% der Patienten kann durch die PET-CT der Verdacht auf einen Primärtumor erhoben werden (2). Bei weiteren 35% können neben den bekannten weitere Metastasen-Lokalisationen entdeckt werden, was bei etwa 30% der Patienten zu einer Änderung der Behandlungsstrategie führt (3). Letztlich bestätigen diese Untersuchungen aber frühere Obduktionsstatistiken, die gezeigt haben, dass selbst post mortem die Suche nach dem Primarius bei mind. einem von 3 Patienten vergeblich bleiben muss (4).
 
 
Bleibt also alles wie immer?
 
Gerade in der Diagnostik des CUP spielt der Pathologe eine immer größere Rolle. Die erweiterte immunhistochemische Aufarbeitung insbesondere von ACUP ist seit vielen Jahren etabliert und sie kann in der Zusammenschau mit klinischen Befunden dazu beitragen, den Primärtumor zu identifizieren oder zumindest eine nähere Eingrenzung für den Ursprung der Metastasen vorzunehmen. Als Beispiel sei die Peritonealkarzinose der Frau genannt, wo ein Ausschluss eines Tumors von Ovar oder Uterus (PAX8-negativ, WT1-negativ, p52-Wildtyp) bzw. eines Mammakarzinoms (Hormonrezeptoren-negativ, GATA3-negativ, Myoglobin-negativ) für die Behandlungsstrategie von großer Bedeutung ist. Sehr häufig endet die subtile immunhistochemische Untersuchung von Metastasen eines ACUP im Abdomen allerdings mit einem Verdacht auf ein bilio-pankreatisches Karzinom (CK7-positiv, CK20-negativ, CDX2-negativ, andere negativ), ohne dass die bildgebende Diagnostik auch unter Kenntnis der Immunhistologie diesen Verdacht bestätigen könnte. Solange also keine Daten zum Langzeitverlauf vorliegen, die zeigen, dass prae bzw. post mortem in überzeugender Häufigkeit tatsächlich ein bilio-pankreatischer Primärtumor gesichert wird oder dass für diese Situation eine „gezielte“ Chemotherapie gegen Karzinome des Pankreas oder der Gallenwege der standardisierten CUP-Therapie überlegen ist, müssen wir mit der Diagnose CUP leben.
 
Als jüngste Methode, das „U“ des CUP endgültig aufzuklären, muss das sog. molekulare Profiling genannt werden. Methodisch werden überwiegend erweiterte Genexpressionsprofile von Metastasen bekannter Primärtumoren erstellt, um sie mit denen aus Metastasen eines CUP zu vergleichen. Übereinstimmungen von bis zu 90% der untersuchten Karzinome werden berichtet (5, 6). Da viele Untersuchungen der letzten Jahre und nicht zuletzt die extrem schlechte Prognose von Patienten mit CUP darauf hinweisen, dass sich beim CUP nicht einfach nur der Primärtumor „versteckt“, sondern die Biologie der Tumorzellen gegenüber Karzinomen mit bekanntem Primarius wesentlich verändert, bleibt es unsicher, ob eine Übereinstimmung eines bestimmten Panels an aktivierten Genen tatsächlich bedeutet, dass der Ursprungstumor der gleiche ist.
 
Zusammenfassend müssen wir trotz moderner Diagnostik, subtiler Immunhistochemie und erweiterter Genexpressionsanalysen damit leben, dass auch künftig bei einer relevanten Zahl von Patienten mit Metastasen eines Karzinoms der Primärtumor nicht identifiziert werden kann. Dennoch bleibt das CUP-Syndrom eine definierte Tumorentität mit klaren Empfehlungen für eine strukturierte Diagnostik und Therapie. Die Zukunft wird zeigen, ob es auf dem Boden einer eher molekular als Primärtumor-gerichteten Therapie überhaupt noch wichtig ist, den unbekannten Primärtumor mit hohem Aufwand zu identifizieren.
Literatur:
(1) Urban D et al. Br J Cancer 2013;109:1318-24.
(2) Burglin S et al. Medicine 2017;96:16-23.
(3) Elboga U et al. Int J Clin Exp Pathol 2014;7:8941-6.
(4) Al-Brahim N et al. Ann Diagn Pathol 2005; 9:77-80.
(5) Sondergaard D et al. J Integr Bioinform 2017;14:1-7.
(6) Moran S et al. Lancet Oncol 2016;17:1386-95.
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