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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. März 2018
Seite 1/2
CAR-T-Zellen: Erste Ansätze in der Therapie des Multiplen Myeloms

K. Kriegsmann1, M. Schmitt1, P. Dreger1, M. Hundemer1. 1Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Heidelberg

CAR-T-Zellen sind genetisch-modifizierte, autologe T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen und sich gegen ausgewählte Oberflächenantigene auf Tumorzellen richten. CAR-T-Zellen sind darüber hinaus in der Lage, die Zielzellen zu töten und durch Persistenz in vivo eine langanhaltende Immunantwort aufrecht zu erhalten. Eine vorausgehende Lymphodepletion durch eine Chemotherapie oder Radiotherapie trägt zu einer lang andauernden Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo bei. In den letzten Jahren haben eine rasante Entwicklung der CAR-T-Zell-Technologie und der Einsatz in frühen klinischen Studien bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien stattgefunden. Vielversprechende Ergebnisse wurden bereits in der klinischen Prüfung von BCMA-CARs erreicht. Präklinische Untersuchungen zu CD38, SLAMF7 und CD44v6 CAR-T-Zellen verliefen erfolgreich. Die Ergebnisse der klinischen Phase-I/II-Studien zu CD19, CD138, kappa-Leichtketten, LeY und NKG2D CARs beim Multiplen Myelom (MM) werden mit Spannung erwartet.
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Prinzipien der CAR-T-Zell-Therapie
 
CAR-T-Zellen sind genetisch-modifizierte T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen. Da CAR-T-Zellen aus zuvor durch Leukapherese gesammelten T-Zellen des Patienten (autolog) hergestellt werden, stellen sie eine individualisierte Therapieform dar. Wie monoklonale Antikörper erkennen CAR-T-Zellen ausgewählte Oberflächenantigene und sind somit zielgerichtet. Aufgrund der potenziell stark ausgeprägten Toxizität von CAR-T-Zellen werden hohe Ansprüche an die Spezifität bei der Auswahl von Zielantigenen gestellt. Diese sollten möglichst nur auf den Ziel-, d.h. auf Tumorzellen, nicht auf gesunden Geweben zu finden sein (1). Anders als monoklonale Antikörper sind CAR-T-Zellen jedoch auch in der Lage, die Zielzellen zu töten und durch Persistenz in vivo eine langanhaltende Immunreaktion gegen die Zielantigene aufrecht zu erhalten. Werden CAR-T-Zellen transfundiert, verteilen sie sich im Körper und akkumulieren an den Stellen, an denen ihr Zielantigen vorkommt (2, 3). Die optimale CAR-T-Zell-Dosis und die Häufigkeit der Applikation sind bisher nicht bekannt. Eine besondere Bedeutung kommt einer der Transfusion von CAR-T-Zellen vorangestellten Chemotherapie oder Radiotherapie zu. Diese dient einer Lymphodepletion, schafft eine Nische für die CAR-T-Zellen und kann somit zu einer langanhaltenden Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo beitragen (4-6).
 
In den letzten Jahren haben eine rasante Entwicklung der CAR-T-Zell-Technologie und ihr Einsatz in frühen klinischen Studien stattgefunden. So konnten bei mehrfach vortherapierten und Chemotherapie-resistenten Patienten mit chronischer und akuter Leukämie hohe Ansprechraten erreicht werden (7-9). Erst kürzlich hat die Food and Drug Administration (FDA) den Einsatz von CAR-T-Zellen in der Therapie der refraktären CD19-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen. Aktuell wird der Einsatz von CAR-T-Zellen bei zahlreichen weiteren hämatologischen Neoplasien untersucht (10).
 
 
Design des chimären Antigenrezeptors
 
Der chimäre Antigenrezeptor (CAR) ist ein konstruierter Rezeptor, der in der T-Zell-Membran verankert ist und der spezifischen Erkennung von Zielstrukturen sowie der Signalweiterleitung zur T-Zell-Aktivierung dienen. Der CAR besteht aus einer extrazellulären Antigen-bindenden Domäne, einer Hinge-Region, einer Transmembrandomäne sowie einer intrazellulären Signaldomäne (Abb. 1A). Die extrazelluläre Antigen-bindende Domäne ist eine Einzelkette der variablen Region (scFv) eines monoklonalen Antikörpers und ist verantwortlich für die spezifische Antigenerkennung. Während die Hinge-Region der strukturellen Stabilisierung des Rezeptors dient, verankert die Transmembrandomäne diesen in der Zellmembran. Im Gegensatz zum ursprünglichen T-Zellrezeptor können CARs-Antigene auch ohne vorherige Prozessierung und Präsentation gemeinsam mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) durch die Zielzelle erkennen (11). Die Antigenbindung am Rezeptor führt zu einer T-Zell-Aktivierung, die durch die Signaldomäne vermittelt wird. Die Signaldomäne besteht bei den Erstgeneration-CARs aus der CD3-zeta-Kette des natürlichen T-Zell-Rezeptor-Komplexes. Da das Hinzufügen weiterer stimulierender Domänen, wie CD28 und 4-1BB, in die intrazelluläre Signalregion zu einer Verstärkung der T-Zell-Proliferation und -Persistenz beitragen, wurden Zweit- und Drittgeneration-CARs entwickelt, die eine oder 2 zusätzliche ko-stimulierende Domänen tragen (Abb. 1B und C) (12, 13). Die zusätzliche Expression von Liganden in der Nähe des CARs und von Zytokinen zur Stimulation weiterer Immunzellen sowie die induzierbare Expression von Suizidmolekülen zur Elimination von CAR-T-Zellen bei im Fall lebensbedrohlicher unerwünschter Wirkungen (AEs) stellen weitere, sich in der Entwicklung befindende „Spielarten“ der CARs dar (14).
 
Abb. 1: Aufbau eines chimären Antigenrezeptors. Dargestellt ist der prinzipielle Aufbau eines chimären Antigenrezeptors mit entsprechender Funktion der einzelnen Domänen. Während der Erstgenerations-CAR (A) keine ko-stimulierende Domäne besitzt, sind die Zweit- und Drittgenerations-CARs (B, C) durch eine oder 2 zusätzliche ko-stimulierende Domänen gekennzeichnet.
Aufbau eines chimären Antigenrezeptors

 
 

Produktion von CAR-T-Zellen
 
Die Produktion von CAR-T-Zellen ist ein aufwendiger Prozess, der zahlreichen regulatorischen Vorgaben unterliegt. Im Allgemeinen werden dem Patienten zunächst Leukozyten durch Leukapherese entnommen und die sich darin befindlichen Lymphozyten bzw. T-Zellen angereichert (15, 16). Nachfolgend werden die T-Zellen ex vivo durch Anti-CD3-/Anti-CD8-Antikörper und optionalem Zusatz von exogenen Zytokinen stimuliert und expandiert. Während dieses Aktivierungsprozesses werden die T-Zellen mit einem Vektor inkubiert, der den gewünschten chimären Antigenrezeptor kodiert. Beim Einsatz von viralen Vektoren wird der kodierende Genabschnitt dauerhaft in die DNA integriert und geht mit einer permanenten und bei der Teilung der T-Zellen vererbbaren CAR-Expression einher. Lentivirale Vektoren werden aufgrund der größeren Vorhersagbarkeit bei der Integration in das Genom im Vergleich zu gamma-retroviralen Vektoren präferentiell in klinischen Studien eingesetzt (17). Alternativen zu viralen Vektoren stellen Transposons dar, die ebenfalls dauerhaft in das Genom integrieren, dabei jedoch eine geringere Effizienz im Vergleich zu lentiviralen Vektoren zeigen (18). Des Weiteren kann der kodierende Abschnitt transient mittels mRNA in die Zelle nach Elektroporation eingebracht werden. Da bei dieser Methode keine Integration in das Genom erfolgt, gilt diese als sicherer, da eine dauerhafte CAR-Expression nach Teilung der T-Zelle nicht gewährleistet ist (19). Nach Beendigung des Expansionsprozesses werden die generierten CAR-T-Zellen weiter aufgearbeitet, kryokonserviert und nach einer Lymphozyten-depletierenden Therapie dem Patienten infundiert.

 
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