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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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22. Januar 2019 Seite 1/3

CAR-T-Zell-Therapie – wie ist der aktuelle Stand?

A. Quaiser1, U. Köhl1-3, 1Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie, Leipzig, 2Institut für Klinische Immunologie, Universität und Universitätsklinikum Leipzig, 3Institut für Zelltherapeutika, Medizinische Hochschule Hannover.

Behandlungen mit CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen haben weltweit zu großen klinischen Erfolgen bei Patienten mit CD19-positiven Leukämien und Lymphomen geführt. Seit 2017 sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in den USA und seit August 2018 in Europa zugelassen. Die individualisierte Herstellung ist ein aufwändiger und komplexer Prozess – die Behandlungskosten liegen bei > 300.000 €. Inzwischen ist das Nebenwirkungsmanagement dieser Therapie in dafür spezialisierten Kliniken gut etabliert. Darüber hinaus wird intensiv daran geforscht, diese Zell- und Gentherapeutika auch für Patienten mit hochmalignen Tumoren einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Behandlungsoptionen mit dieser neuartigen Therapieform eröffnet werden und wie das Gesundheitssystem diese Herausforderung auf der Kostenseite meistern wird.
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Bei den CAR-T-Zellen handelt es sich um genetisch modifizierte T-Zellen. Mit Hilfe viraler Vektoren wird die T-Zelle so umgerüstet, dass sie bestimmte Antigen-erkennende Rezeptoren stabil auf der Zelloberfläche exprimiert und somit in die Lage versetzt wird, HLA-unabhängig zu agieren.
 
Die eingebrachte genetische Information wird bei der Zellteilung weitergegeben, sodass die Expression des chimären Antigenrezeptors auch auf den Tochterzellen erhalten bleibt.
 
Die Zellen sind in der Lage, in vivo zu expandieren und zu persistieren. Diese Eigenschaft erlaubt es, im Rahmen einer Behandlung mit meistens nur einem einmaligen adoptiven Zelltransfer auszukommen. Nach erfolgter Bindung des chimären Antigenrezeptors an das entsprechende Zielantigen auf der Targetzelle kommt es zu Aktivierung und Auslösen einer Immunantwort, als deren Folge die Krebszelle vernichtet wird.
 

Design und Entwicklung der CAR-T-Zellen
 
Bei der Konstruktion eines chimären Antigenrezeptors steht zu Beginn die Frage, welche extrazelluläre, variable Antigen-erkennende Region (scFv-Fragment) bei der Modifizierung der T-Zellen mit den T-Zellrezeptor-Anteilen kombiniert werden soll (1). Dies setzt das Finden eines optimalen Zielantigens auf der entsprechenden Zielzelle voraus. Die Zielantigene müssen stabil auf der Krebszelle exprimiert werden, aber möglichst nicht auf gesunden Zellen oder gesundem Gewebe vorkommen. Die ungewollte Zerstörung gesunder, funktionaler Zellen kann fatale Auswirkungen auf den Patienten haben.
 
Die Entwicklungsstadien des Vektordesigns von der Generation 1 bis derzeit 5 spiegeln sich im unterschiedlichen Aufbau der sich im Zytoplasma der Zelle befindlichen Endodomaine wider (2, 3). Die erste Generation der CAR-T-Zellen erreichte eine nur verhaltene Aktivierung und erfüllte somit nicht die Erwartungen. Der Grund dafür lag in der Ausstattung des Vektors mit nur einer CD3 (cluster of differentiation 3 zeta)-Kette. Mit dem Ziel, die Aktivität zu verstärken, wurde der zweiten Generation eine zusätzliche ko-stimulierende Signalsequenz zugefügt. Diese Generation kommt in vielen derzeit laufenden klinischen Studien zur Anwendung und unterscheidet sich nur im Typ der eingebauten Signaldomänen voneinander. So sind die bereits auf dem Markt befindlichen Produkte Kymriah® (Tisagenlecleucel; Novartis) mit der Domäne 4-1BB und Yescarta® (Axicabtagen Ciloleucel; Kite) mit CD28 unterschiedlich ausgestattet. In Abhängigkeit von dieser Ausstattung zeigen sich Differenzen hinsichtlich Wirkung und Persistenz der CAR-T-Zellen. So wird bei den mit CD28 ausgestatteten CARs eine schnelle Wirkung beobachtet, wohingegen die Domäne 4-1BB mit einer höheren In-vivo-Persistenz punktet (4). Infolge dieser Erkenntnis kam die 3. Vektorgeneration mit 2 ko-stimulierenden Domänen wie z.B. 4-1BB und CD28 in Kombination mit CD3 in die Testung, um den Erwartungen nach die Vorzüge beider zu vereinen.
 
Im Entwicklungsstadium befinden sich Vektoren der 4. und 5. Generation, welche beide grundlegend über eine CD3-Kette und eine ko-stimulierende Domäne verfügen. Die CARs der Generation 4, sog. TRUCKs (T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing), besitzen ein zusätzlich integriertes Tool, welches nach erfolgter Aktivierung eine meist transiente Zytokinausschüttung veranlasst (5). Mit dem Ziel, sich einer physiologischen Aktivierung anzunähern, wurde die 5. Generation dahingegen mit einer verkürzten zytoplasmatischen Domäne der IL-2-Rezeptor β-Kette mit einer Bindungsstelle für den Transkriptionsfaktor STAT3 ausgestattet (6).
 
Zur Erhöhung des Sicherheitsaspektes spielen auch Überlegungen zum Einbau von Suizid-Genen eine Rolle (Smart T-cells). Darüber hinaus werden neue Gene-Editing-Verfahren wie CRISPR/Cas9 oder der Transposon/Sleeping-Beauty-Technologien, die eine präzisere Integration von DNA-Molekülen erlauben, in präklinischen und ersten klinischen Studien getestet. Cellectis/Servier hat mit ihrem UCART (Universal chimeric antigen receptor T-cells), einem allogenen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Produkt, bereits den neuen Weg der genetischen Manipulation mit der TALEN (Transcription activator-like effector nuclease)-Technik innerhalb einer Phase-I-Studie eingeschlagen (7). Vorteile und Risiken müssen in klinischen Studien erst noch belegt werden.
 

Herstellung und Regularien
 
Bisher finden sich überwiegend autologe Zellen im Einsatz. Mittels einer Leukapherese werden die mononukleären Zellen des peripheren Blutes gesammelt. Bei einigen Herstellern schließt sich eine Anreicherung von T-Zellen durch den Einsatz verschiedener Selektionsarten an. Danach unterliegen die Zellen einem 2- bis 3-wöchigen Ex-vivo-Kultivierungsprozess, in dessen Verlauf sie transduziert und expandiert werden (8, 9). Die Transduktion erfolgt mit Hilfe lenti- oder retroviraler Vektoren. Für die Stimulation und Expansion werden entweder Anti-CD3/CD28-Beads, IL-2 oder IL-7 und IL-15 eingesetzt. Die Herstellung erfolgt unter den Bedingungen der guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice). Es wird ferner versucht, auch allogene Zellen als „Off-the-shelf“-Produkte universell zu nutzen.
 
Herstellung und Freigabe dieser Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP)) unterliegen getrennt jeweils dem Leiter der Herstellung und der Qualitätskontrolle und übergeordnet der sachkundigen Person. Regulatorisch ist in Deutschland das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für Beratung und Zulassung klinischer Studien und die jeweilige Landesbehörde für die Herstellungserlaubnis zuständig. Das zentrale Zulassungsverfahren für den Markt unterliegt der European Medicines Agency (EMA). Innerhalb der Europäischen Union sorgen die Verordnung (EG) Nr. 1394/2007/EC und die Direktiven 2009/120/EC, 2001/83/EC und 2006/86/EC für einen Rahmen zu einem einheitlichen Vorgehen zu den ATMPs (10-13). Vorgaben zur Qualitätskontrolle sind in der European Pharmacopoeia beschrieben (14). Da es aber nach wie vor zu den ATMPs Unterschiede zwischen verschiedenen Ländern gibt, werden große Anstrengungen zur Harmonisierung bei der Herstellung und Freigabe dieser Gentherapeutika unternommen.
 
 
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