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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Dezember 2018 CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel – Von der Apherese bis zum Follow-up

Tisagenlecleucel (Kymriah®) ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (r/r B-ALL) bis zu einem Alter von 25 Jahren und von Erwachsenen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach 2 Chemotherapielinien.
„Die CAR-T-Zell-Therapie basiert auf der Infusion autologer, genetisch modifizierter Lymphozyten, die gegen das CD19-Antigen gerichtet sind, das auf den meisten B-Zell-Lymphomen exprimiert wird“, erklärte Prof. Dr. Nina Worel, Wien. Für die Herstellung werden mittels Leukapherese Lymphozyten gesammelt, kryopräserviert und anschließend für die Aufreinigung mit magnetischen „antigen coated beads“ zur Produktionsstätte gebracht. Es folgt die Aktivierung mit Zytokinen, die der Vorbereitung zur Transduktion mit einem Lentivirus dient, welcher die Information für den Anti-CD19-Antikörper besitzt. Die modifizierten Zellen werden anschließend expandiert, nach Entfernung der magnetischen beads kryokonserviert und wieder zurück geschickt. Ein optimales Timing der Zellkollektion und die Optimierung der Kollektionstechniken führen zu einem hoch qualitativen Ausgangsmaterial, versicherte Worel. Um Behandlungsverzögerungen zu vermeiden, ist die enge Kooperation zwischen Klinik, Sammelstelle und Produktionsstätte notwendig.


Ergebnisse beim r/r DLBCL

„Die Erstlinienbehandlung des DLBCL mit Immun-Chemotherapie ist sehr effektiv“, sagte Prof. Dr. Peter Borchmann, Köln. Im Gegensatz dazu ist die Prognose von Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von ca. 4 Monaten bei nicht-transplantationsfähigen Patienten und einem 3-Jahres-PFS von ca. 20% für transplantationsfähige Patienten sehr schlecht. Die meisten rezidivierten Patienten leiden laut Borchmann v.a. an einer refraktären Erkrankung mit sehr geringen Ansprechraten auf konventionelle Therapien. Die Zulassung von Tisagenlecleucel für die Therapie erwachsener Patienten mit r/r DLBCL basiert auf der multizentrischen klinischen Phase-II-Studie JULIET. Die 111 behandelten Patienten in dieser Studie zählten zu einem Hochrisikokollektiv; 23% waren ≥ 65 Jahre alt, sie hatten viele Vortherapien und ein hoher Anteil hatte eine refraktäre Erkrankung. Es wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 52% erzielt; 40% der behandelten Patienten erreichten eine komplette Remission (CR), 12% eine partielle Remission (PR). Bekannte Risikofaktoren aus der Chemotherapie hatten für die CAR-T-Zell-Therapie keinen prädiktiven Wert. Das Ansprechen war konsistent in allen Subgruppen und unabhängig von Alter, Geschlecht, vorherigem Ansprechstatus (refraktär, rezidiviert), molekularem Subtyp, vorheriger antineoplastischer Therapie oder vorheriger hämatologischer Stammzelltransplantation. Bei Patienten mit CR betrug die 12-Monate-rezidivfreie Überlebenszeit 78,5%. 54% der Patienten konvertierten über die Zeit von PR zu CR, einschließlich 2 Patienten 9-12 Monate nach initialem Ansprechen.

Tisagenlecleucel-Transgene konnten bis zu 2 Jahre im peripheren Blut von Therapie-ansprechenden Patienten nachgewiesen werden. Kein Patient unterzog sich in Remission einer Transplantation – dies, so Borchmann, sei wichtig für die Beurteilung der Ergebnisse. Das mediane Gesamtüberleben (OS) aller behandelten Patienten betrug 11,7 Monate, das der CR-Patienten wurde nicht erreicht.

Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse sind das Zytokin-Freisetzungssyndrom (alle Schweregrade 58%), neurologische Ereignisse (alle Schweregrade 21%) sowie Zytopenien und Infektionen. Borchmann hob hervor, dass in dieser Studie kein Patient gestorben sei. Die Nebenwirkungen seien gut zu kontrollieren, aber ernst zu nehmen und würden eine schnelle Reaktion erfordern. Aufgrund der komplexen Prozesse der CAR-T-Zell-Therapie mit kritischen Schnittstellen im Klinik-Betrieb sei eine gute Koordination notwendig sowie die Planung des Nebenwirkungsmanagements mit Information und Schulung von Normal- und v.a. Intensivstation.


Tisagenlecleucel bei Kindern und jungen Erwachsenen mit ALL

ALL-Patienten, die nach Standardtherapie einen Rückfall erleiden, hätten trotz Chemotherapie, Bestrahlung, gezielter Therapie oder Stammzelltransplantation eine sehr schlechte Prognose, sagte Prof. Dr. Peter Bader, Frankfurt am Main. Dies unterstreiche die Notwendigkeit neuer Behandlungsoptionen. Die klinische Phase-II-Studie ELIANA, auf der die Zulassung Tisagenlecleucels bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/r-B-Zell-ALL basiert, ist die erste multizentrische, globale Studie für CAR-T-Zell-Therapie. 107 Patienten wurden gescreent, sie waren zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 3 Jahre alt und ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose. 92 Patienten konnten in die Studie eingeschlossen und 75 infundiert werden. Von den 75 behandelten Patienten waren 92% Chemotherapie-refraktär oder rezidiviert, 8% waren primär refraktär. Im Median hatten die Patienten 3 vorherige Therapielinien erhalten. Primärer Studienendpunkt war die Gesamtremissionsrate (CR + CRi) innerhalb von 3 Monaten.

„Die CAR-T-Zell-Therapie wirkte exzellent bei diesen Hochrisiko-Patienten“, so Bader. 61 Patienten (81%) erzielten ein Ansprechen (CR + CRi) nach 3 Monaten, 60% eine CR und 21% eine CRi. Nur 6 Patienten zeigten kein Ansprechen auf die Therapie und von 8 Patienten konnte das Ansprechen nicht evaluiert werden. Die EFS-Rate (ereignisfreies Überleben) nach 6 Monaten lag bei 73% und nach 12 Monaten bei 50%, die 6-Monats-OS-Rate betrug 90% und nach 12 Monaten 76%. Die 18-Monats-OS-Rate von über 60% bezeichnete er als sehr ermutigend und vielversprechend.

Spezifische Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom, das 58 Patienten (77%) entwickelten sowie neurologische Ereignisse (40%). Tödliche Ereignisse seien laut Bader nicht beobachtet worden. Eine zentralisierte Herstellung über eine globale Versorgungskette stellte in der ELIANA-Studie eine effektive Verteilung über 4 Kontinente sicher. Jedoch waren Produktionszeiten mitunter kritisch, berichtete Bader. Sein Fazit: Tisagenlecleucel bietet als innovative Behandlung für Kinder/junge Erwachsene eine wertvolle Therapieoption. Für die Anwendung dieser neuen Therapie ist eine spezifische Infrastruktur und Schulung nötig.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Satellitensymposium „Von der Apherese bis zum Follow-up: Der Patient im Fokus der Therapie mit Tisagenlecleucel“, DGHO, 28.09.2018, Wien; Veranstalter: Novartis


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EHA 2019
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