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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Januar 2018
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Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms: Eine Erfolgsstory

A. Hegele, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Marburg.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist nach dem Prostata- und dem Urothelkarzinom das dritthäufigste urologische Malignom. Im Jahr 2012 erkrankten laut Robert Koch-Institut um die 15.000 Patienten in Deutschland neu an einem RCC, für das Jahr 2016 wird mit einer Steigerung auf 16.500 gerechnet. Im Jahr 2012 verstarben in Deutschland 5.250 Patienten an einem RCC – dies ist trotz einer akzeptablen 5-Jahres-Überlebensrate von ungefähr 75% (über alle Stadien) – die höchste Mortalitätsrate der urologischen Malignome (1). Im metastasierten Stadium ist aktuell für das RCC keine kurative Therapieoption verfügbar. Lediglich in wenigen Fällen kann chirurgisch eine sinnvolle komplette kurative Metastasen-Resektion erfolgen. Aus diesem Grund stellt sich beim RCC die Frage der Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Therapie nach primär kurativer Nierenoperation. In den vergangenen Jahrzehnten wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihren Nutzen (z.B. unspezifische Immuntherapie mit Zytokinen, CG250-Antikörper) in der adjuvanten Therapie des RCC hin überprüft mit dem Ziel, das Risiko für ein RCC-Rezidiv bzw. eine Metastasierung zu reduzieren – bis dato leider nicht erfolgreich (2). Mit der Ära der Targeted-Therapie starteten mehrere adjuvante Studien beim RCC, von welchen nun die Ergebnisse verfügbar sind.
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Auf dem ASCO 2017 wurden die Ergebnisse der adjuvanten Gabe von Pazopanib (vs. Placebo) präsentiert. Insgesamt wurden in die prospektive und randomisierte Phase-III-Studie PROTECT 1.538 Patienten eingebracht. Aufgrund nicht unerheblicher Toxizitäten wurde die initiale Startdosis auf 600 mg/d reduziert (n=1.135). Es zeigte sich lediglich für die 403 Patienten mit der vollen Dosierung von 800 mg eine signifikante Verlängerung des Rezidiv-freien Überlebens (p=0,02), bei der Dosierung mit 600 mg zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p=0,165), sodass das Studienziel nicht erreicht wurde (3).

In der ASSURE-Studie, welche 2016 publiziert wurde, erfolgte eine 1:1:1 Randomisierung der Hochrisiko-Population zur Gabe von Sunitinib oder Sorafenib oder Placebo (auch nicht-klarzellige RCC wurden inkludiert). Bei insgesamt 1.943 rekrutierten Patienten zeigte sich keine Verbesserung des krankheitsfreien Intervalls (DFS): Sunitinib 5,8 Jahre vs. Sorafenib 6,1 Jahre vs. Placebo 6,6 Jahre. Darüber hinaus zeigten sich erhebliche Toxizitäten durch die Substanzen, welche im Verlauf der Studie eine Dosisreduktion erforderlich machten (4).

In der S-TRAC-Studie erfolgte die adjuvante Gabe des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Sunitinib (vs. Placebo) 50 mg/d im 4/2-Schema für maximal 1 Jahr bei Hochrisiko-Patienten nach primär kurativer Operation. Insgesamt wurden 615 Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom in die randomisierte Phase-III-Studie eingebracht. Das DFS als primärer Endpunkt der Studie war mit 6,8 Jahren im Vergleich zu 5,6 Jahren signifikant verlängert. Allerdings war dies auch mit erheblichen unerwünschten Wirkungen verbunden: eine Dosisreduktion war bei 34,3% der Patienten notwendig (vs. 2% Placebo) und Grad 3/4-Toxizitäten traten bei 63,4% der mit Sunitinib behandelten Patienten (vs. 21,7% Placebo) auf. Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor (5). Aufgrund dieser Daten erhielt Sunitinib am 16.11.2017 die Zulassung der US Food and Drug Administration (FDA) zur adjuvanten Therapie des Hochrisiko-RCC nach erfolgter Operation.

Trotz der Zulassung von Sunitinib durch die FDA sind natürlich gerade bei konträren Studienergebnissen – trotz unterschiedlicher Einschlusskriterien – viele Fragen offen wie z.B., ob eine DFS-Verlängerung ausreichend ist bei aktuell noch nicht vorliegenden Daten zum Gesamtüberleben bei entsprechendem Toxizitätsprofil. Es bleibt abzuwarten, wie die EMA entscheiden wird.

Seit Etablierung der Targeted-Therapie im Jahr 2006 und der spezifischen Immuntherapie hat sich die Behandlung des metastasierten RCC (mRCC) dras-tisch verbessert. Eigene „Real Life“-Daten von 124 Patienten, welche aufgrund eines mRCC behandelt wurden, zeigen, dass 33% der Patienten die dritte und 21% die vierte Therapielinie erreichen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 30,6% und das mediane Gesamtüberleben (mOS) 25,8 Monate. Patienten der „good“ prognosis-Gruppe profitieren am meisten von den Therapieoptionen mit einem mOS von 72 Monaten im Vergleich zur „intermediate“ (28,7 Monate) und „poor“ prognosis (7,3 Monate)-Gruppe (p<0,01) (6).

Nach Zulassung des PD-1-Inhibitors Nivolumab in der Zweitlinientherapie des mRCC nach VEGF-basierter Vortherapie liegt es auf der Hand, die Wirkung der Immuntherapeutika in Kombination bzw. auch in der Erstlinientherapie zu untersuchen, ebenso gibt es neue Tyrosinkinase-Inhibitoren bzw. Kombinationen, welche vielversprechende Ergebnisse in der Zweitlinientherapie gezeigt haben.
 
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