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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Januar 2019
Seite 1/5
Antikoagulatorische Therapie bei onkologischen Patienten

M. Voigtländer1, M. Lennartz2, J. Yamamura3, F. Langer1. 1II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hubertus Wald Tumorzentrum – Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, 2Institut für Pathologie mit den Sektionen Molekularpathologie und Zytopathologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, 3Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Venöse Thromboembolien (VTEs) stellen eine häufige Komplikation bei Tumorpatienten dar. Die antikoagulatorische Therapie ist aufgrund hoher Raten an thromboembolischen Rezidiven und Blutungen eine Herausforderung. Mehrere prospektive, randomisierte Studien zeigten bei vergleichbarem Sicherheitsprofil eine überlegene Wirksamkeit der längerfristigen Applikation von niedermolekularem Heparin (NMH) gegenüber der Einnahme von Vitamin K-Antagonisten (VKA). Kürzlich wurden mit HOKUSAI VTE Cancer (Edoxaban) und SELECT-D (Rivaroxaban) 2 Studien zum Einsatz von direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) bei Tumorpatienten mit VTE veröffentlicht. Danach ist die Einnahme von DOAK zwar mit einer verbesserten Wirksamkeit, zugleich aber mit einem gesteigerten Blutungsrisiko assoziiert. Somit ergibt sich im klinischen Alltag die zwingende Notwendigkeit, bei tumorassoziierter VTE die antikoagulatorische Therapie an die Krebserkrankung, Komorbiditäten und persönliche Präferenz des Patienten anzupassen.
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Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben Tumorpatienten ein 4-7fach gesteigertes Risiko für VTEs (1), die bei etwa jedem sechsten Krebspatienten auftreten (2). Bei diesen Patienten ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Tumorpatienten ohne VTE um den Faktor 2 erhöht (3). Zum einen stellt die VTE die zweithäufigste unmittelbare Todesursache bei ambulanten Tumorpatienten dar (4). Zum anderen ist das Auftreten einer VTE meist Ausdruck einer fortgeschrittenen oder besonders aggressiven Tumorerkrankung (5). Lokal begrenzte Tumoren weisen ein deutlich niedrigeres VTE-Risiko auf als Tumoren im metastasierten Stadium, und bei Patienten mit Pankreaskarzinomen oder Hirntumoren ist gegenüber Patienten mit z.B. Brust- oder kolorektalen Malignomen mit einem wesentlich höheren VTE-Risiko zu rechnen (6). Weitere zu berücksichtigende Risikofaktoren für die Entwicklung einer VTE stellen invasive oder operative Eingriffe, zentralvenöse Katheter, Immobilität und die Antitumortherapie dar (7).


Klinische Herausforderung
 
Obwohl die tumorassoziierte VTE häufig ist, stellt ihre Behandlung im klinischen Alltag eine große Herausforderung dar. Bis zu 21% der betroffenen Patienten entwickeln während einer 12-monatigen Therapie mit VKA ein VTE-Rezidiv (8). Damit ist das VTE-Rezidivrisiko gegenüber Patienten ohne Krebserkrankung etwa verdreifacht. Zugleich liegt die jährliche Inzidenz an schweren Blutungen bei 12%, gegenüber 5% bei nicht-onkologischen Patienten. Somit ist bei Tumorpatienten nicht nur das VTE-Rezidivrisiko, sondern zugleich auch das Blutungsrisiko unter Antikoagulation signifikant erhöht, was ein therapeutisches Dilemma darstellt. 
 
Der unbefriedigenden Wirksamkeit und Sicherheit einer Antikoagulation bei Tumorpatienten liegen mehrere Ursachen zugrunde: Neben einer besonders aggressiven Tumorbiologie und krebsbedingten Kompressionssyndromen mit Behinderung des venösen Blutrückstroms können komplizierende Begleitumstände eine Rolle spielen, die eine kurzfristige Anpassung der antikoagulatorischen Therapie erfordern. Aufgrund ihres häufig fortgeschrittenen Alters weisen viele Tumorpatienten eine eingeschränkte Nierenfunktion auf, die per se mit einem gesteigerten Blutungsrisiko einhergeht (9). Auch Thrombozytopenien, bedingt durch die maligne Grunderkrankung selbst oder durch medikamentöstoxische Effekte der Antitumortherapie, tragen zum hämorrhagischen Risiko bei (10). Darüber hinaus müssen sich Tumorpatienten oft diagnostischen oder therapeutischen Eingriffen unterziehen, was die Frage nach der optimalen perioperativen Antikoagulation aufwirft. Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz, Mukositiden und Diarrhoen können die kontinuierliche Zufuhr und gleichmäßige enterale Resorption oraler Antikoagulantien beeinträchtigen. Schlussendlich sind durch Interaktionen mit Tumortherapeutika oder Medikamenten der Supportivtherapie verstärkende oder abschwächende Effekte auf die Antikoagulation möglich (Tab. 1) (11, 12).
 
Unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko mit spezieller Berücksichtigung der individuellen Begleitumstände gilt es daher, für jeden einzelnen Tumorpatienten mit VTE die wirksamste und sicherste Antikoagulationsstrategie zu definieren.
 
 
Tab. 1: Pharmakokinetische Interaktionen von Edoxaban und Rivaroxaban mit der Antitumortherapie. Auf Grundlage der Leitlinien der European Heart Rhythm Association (EHRA) 2018 (mod. nach (11)). A=CYP3A4-Inhibitor, B=P-Glykoprotein-Inhibitor, C=CYP3A4-Induktor, D=P-Glykoprotein-Induktor. Sowohl Edoxaban als auch Rivaroxaban sind Substrate von P-Glykoprotein. Rivaroxaban wird zu etwa 18% über CYP3A4 metabolisiert, Edoxaban nur zu < 4%. Rot: Kontraindikation. Orange: Bei ≥ 2 Risikofaktoren für Blutungen Dosisanpassung oder Wechsel auf ein anderes DOAK in Betracht ziehen. Gelb: Bei Polypharmazie oder ≥ 2 Risikofaktoren für Blutungen mit Vorsicht anwenden. Hell-Gelb: Prospektive Daten fehlen, mit Vorsicht anwenden oder vermeiden.
  Edoxaban Rivaroxaban
Erhöhter Plasmaspiegel des Antikoagulans zu erwarten
Topoisomerase-Inhibitoren    
Etoposid (A) A
Anthrazykline    
Idarubicin (A) A
Alkylierende Substanzen    
Ifosfamid (A) A
Cyclophosphamid (A) A
Lomustin (A) A
Tyrosinkinase-Inhibitoren    
Imatinib (A)B AB
Crizotinib (A)B AB
Nilotinib (A)B AB
Lapatinib (A)B AB
Dasatinib (A) A
Hormontherapie    
Abirateron (A)B AB
Enzalutamid (C)B (C)B
Bicalutamid (A) A
Tamoxifen (A)B AB
Anastrozol (A) A
Verminderter Plasmaspiegel des Antikoagulans zu erwarten
Antimitotische Therapie    
Paclitaxel (C) C
Vinblastin D D
Docetaxel (C) C
Vincristin (C) C
Vinorelbin (C) C
Anthrazykline    
Doxorubicin (A)D AD
Tyrosinkinase-Inhibitoren    
Vemurafenib (C) C
Vandetanib D D
Sunitinib D D
Immunsuppressive Therapie    
Dexamethason (C)D CD
Prednison (C) C
 
 
 
 
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