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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. März 2018
Seite 1/2
Aktueller Stellenwert der autologen Transplantation beim neudiagnostizierten Myelom-Patienten

M. Merz1, S. Sauer1, H. Goldschmidt1,2. 1Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg, 2Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Der Einzug neuer Medikamente der zweiten und dritten Generation sowie die Etablierung der monoklonalen Antikörper hat die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) in den letzten Jahren revolutioniert. Durch die Verwendung von 3- und 4-Fach-Kombinationen können immer tiefere und lang anhaltende Remissionen bei günstigem Profil unerwünschter Wirkungen (AEs) erzielt werden, sodass der Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) mit jeder neuen Zulassung in Frage gestellt wurde. Im folgenden Artikel soll zunächst anhand der neuesten Daten die Rolle der autoSCT bei der Behandlung des neudiagnostizierten Myeloms definiert werden. Ferner wird die aktuelle Studienlage zur Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie aufgezeigt.
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Stellenwert der autoSCT im Jahr 2018
 
Seit der Einführung von Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid für die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) wird der Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) mit jeder Neuzulassung hinterfragt. Gründe hierfür sind zum einen die immer tieferen Remissionen, die mit neueren Medikamentenkombinationen erreicht werden können und zum anderen das günstige AE-Profil im Vergleich zu einer autoSCT, die in den meisten Fällen nach wie vor eine Hospitalisierung des Patienten bedeutet. In den letzten Jahren haben jedoch große Phase-III-Studien zeigen können, dass die Kombination aus einer „Novel agent“-basierten Induktionstherapie gefolgt von einer autoSCT tiefere und lang anhaltendere Remissionen im Vergleich zur Therapie ohne autoSCT erzielen kann (Tab. 1).
 
 
Tab. 1: Aktuelle Studien zum Vergleich der autologen Transplantation und konventionellen Chemotherapie. PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, MPR=Melphalan, Prednison, Lenalidomid, RCD=Lenalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason, VRD=Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason, VMP=Bortezomib, Melphalan, Prednison, n.e.=nicht erreicht
Studie n Kontroll-Arm PFS (median in Monaten) p
Palumbo et al. [1] 273 MPR 43,0 vs. 22,4 p<0,001
Gay et al. [2] 256 RCD 43,4 vs. 28,6 p<0,0001
Attal et al. [3] 700 VRD 50,0 vs. 36,0 p<0,001
Cavo et al. [4] 1.192 VMP n.e. vs. 44,0 p=0,002

 
 
Zwei italienische Studien demonstrierten, dass eine Konsolidierungstherapie mittels Tandem-autoSCT nach einer Lenalidomid-basierten Induktionstherapie sowohl das progressionsfreie (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu einer Lenalidomid-basierten Chemotherapie verlängert (1, 2).
 
In Deutschland und Europa werden vorwiegend Bortezomib-basierte Induktionstherapien vor einer Hochdosistherapie appliziert. Die IFM/DFCI2009-Studie zeigte bereits 2016, dass die Konsolidierungstherapie mittels autoSCT das PFS im Vergleich zur Fortführung der Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRD) verlängert (3). Diese Überlegenheit der autoSCT gegenüber einer Bortezomib-basierten konventionellen Chemotherapie als Konsolidierung wurde kürzlich durch eine Studie des European Myeloma Networks (EMN) bestätigt. Die EMN02/HO95-Studie verglich unter anderem 4 Zyklen Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP) mit entweder einer einfachen oder doppelten Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m2 und anschließender autoSCT. Im Vergleich zu VMP erzielte die autoSCT häufiger sehr gute partielle Remissionen (VGPR) und verlängerte signifikant das 3-Jahres-PFS (4). Auch wenn in den genannten Studien das AE-Profil der konventionellen Therapie durchweg als günstiger eingeschätzt wurde, traten in den autoSCT-Armen nicht häufiger Therapie-assoziierte Todesfälle auf. Die genannten Studien konnten meistens bisweilen noch keine Unterschiede hinsichtlich des OS aufweisen. Ein längeres Follow-up wird die Frage beantworten, ob tiefere Remissionen und ein längeres PFS tatsächlich auch eine OS-Verlängerung bewirken.
 
 
Fazit
 
Aufgrund aktueller Daten ist die autoSCT auch 2018 noch die Standardbehandlung des neudiagnostizierten, fitten Myelom-Patienten.
 
 
Induktionstherapie vor autoSCT
 
Große Metaanalysen untermauern die aktuell gängige Praxis, Bortezomib-basiert vor einer autoSCT als Induktionstherapie zu behandeln (5). Die wirksamsten und verträglichsten Kombinationspartner wurden in den vergangenen Jahren in multizentrischen Phase-III-Studien ermittelt. Die GMMG MM5-Studie konnte zeigen, dass bei gleicher Wirksamkeit eine Kombination aus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) mit weniger AEs behaftet ist als die Kombination aus Bortezomib, Doxorubicin und Dexamethason (PAd) (6). Eine französische Studie demonstrierte wiederum die Überlegenheit der Kombination aus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) hinsichtlich der VGPR-Raten nach Induktionstherapie im Vergleich zu VCD (7). In letzterer Studie traten im VTD-Arm jedoch signifikant mehr neuropathische Beschwerden auf. In Nordamerika und in Europa im Rahmen klinischer Studien hat sich daher die Kombination aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRD) aufgrund des günstigeren AE-Profils durchgesetzt. Phase-III-Studien zum direkten Vergleich von VRD und VTD existieren allerdings nicht und werden wahrscheinlich aufgrund der rasanten Weiterentwicklungen beim MM nicht mehr durchgeführt werden.
 
Auch die neuen Medikamente der zweiten Generation werden aktuell in Studien als Induktionstherapie vor autoSCT geprüft. Erste beeindruckende Ergebnisse existieren z.B. für die Kombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRD) (8) und dem oralen IRD-Schema (Ixazomib, Lenalidomid, Dexamethason) (9) in Kombination mit einer autoSCT. Beide Regime sind im Moment in Deutschland nur für die Rezidivbehandlung zugelassen.
 
Für 2018 werden ferner die ersten Ergebnisse der GMMG HD6-Studie erwartet, die unter anderem die Addition des SLAMF7-Antikörpers Elotuzumab zu VRD im Vergleich zur alleinigen Induktionstherapie mit VRD prüft.
 
 
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