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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019 Aktuelle diagnostische und therapeutische Ansätze bei fortgeschrittenen biliären Tumoren

A. Saborowski, A. Vogel, Medizinische Hochschule Hannover.

Das Cholangiokarzinom (CCA) gilt trotz einer steigenden Inzidenz weiterhin als seltene Tumorentität. Aufgrund eines klinisch oft lange inapparenten Verlaufs und fehlender Strategien zur Früherkennung ist zum Zeitpunkt der Diagnose häufig bereits eine chirurgische Resektion nicht mehr möglich, sodass palliative Therapiekonzepte im Vordergrund stehen. Die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin stellt zwar weiterhin den Standard dar, erste Studien mit molekularen Ansätzen in selektionierten Patientenkollektiven sind jedoch sehr vielversprechend und unterstreichen den Einzug der personalisierten Medizin in die Therapie des CCA sowie die zunehmende Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik. Darüber hinaus finden auch lokale Therapiekonzepte vermehrt Berücksichtigung, deren Stellenwert innerhalb von Studien evaluiert werden muss. Dieser Artikel fasst die aktuellen Therapiemöglichkeiten zusammen mit einem Schwerpunkt auf systemischen Therapiestrategien.
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Ein medianes Überleben (mOS) von ca. 11 Monaten und eine 5-Jahres-OS-Rate von unter 20% verdeutlichen die Notwendigkeit, therapeutische Strategien zur Behandlung des Cholangiokarzinoms zu verbessern. Die Einteilung des CCA erfolgt i.d.R. anhand der anatomischen Lokalisation in das proximal der Bifurkation gelegene intrahepatische CCA (iCCA), das perihiläre CCA (pCCA, Klatskin-Tumor) sowie die distalen Tumoren unterhalb des Zystikus-abgangs (dCCA) (1, 2).

Die meisten CCAs treten sporadisch nach dem 50. Lebensjahr auf, mit einer leichten Prädominanz von männlichen Patienten. In Deutschland werden jährlich ca. 5.000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Als Risikofaktoren gelten insbesondere Alter, Übergewicht, Virushepatitis B und C, primär sklerosierende Cholangitis (PSC) sowie in asiatischen Ländern die parasitäre Infektion mit Leberegeln.


Früherkennung und Diagnostik

Die Überwachung von Patienten mit Risikofaktoren für die Entstehung von Gallenwegstumoren stellt ein erhebliches klinisches Problem dar. Aufgrund der niedrigen Prävalenz des Tumors existieren keine standardisierten Überwachungsprogramme für die Gesamtbevölkerung, sodass die Erstdiagnose des klinisch oft lange inapparenten Tumors häufig erst im fortgeschrittenen Stadium gestellt wird. Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen sollten bei Risikopatienten wie Patienten mit PSC durchgeführt werden. Allerdings liegen auch für diese Patientengruppe keine einheitlichen Empfehlungen vor. Die Detektion von Gallenwegstumoren sowie auch die Verlaufskontrolle beruht vorwiegend auf bildgebenden Verfahren. Eine transabdominelle Ultraschalluntersuchung ist häufig die primäre bildgebende Modalität, die bei Patienten mit Ikterus, abdominellen Beschwerden oder pathologischen Leberwerten und/oder Cholestaseparametern durchgeführt wird. Als Goldstandard in der Diagnostik, dem präoperativen Staging und auch der Verlaufskontrolle des CCA gilt aufgrund der hohen Weichteilauflösung und der Möglichkeit der akkuraten Beurteilung der Gallenwege die Kombination aus MRT und MRCP (3). Die zudem im Rahmen des Stagings zusätzlich durchgeführte Computertomographie dient zur Erhebung des N- und M-Stadiums und kann zusätzliche Informationen zur Beurteilung gefäßinvasiven Wachstums liefern. Weitere Verfahren, die vorwiegend bei distalen und perihilären CCAs Verwendung finden, umfassen die ERCP und die PTC. Der Wert dieser interventionellen Verfahren liegt einerseits in der diagnostischen Gewinnung von Gewebeproben, andererseits können therapeutische Maßnahmen zur Wiederherstellung des Galleabflusses durchgeführt werden.

Eine Gewebediagnostik ist bei resektablen Patienten präoperativ nicht unbedingt erforderlich, wenn eine typische Schnittbildgebung vorliegt (4). Differentialdiagnostisch sollte allerdings an eine IgG4-Cholangitis gedacht und diese ggf. ausgeschlossen werden.

Die Bestimmung von Tumormarkern kann insbesondere in Kombination mit bildgebenden Verfahren einen diagnostischen Zugewinn bringen. Beim CCA ist CA 19-9 der am besten etablierte Serum-Marker. Bei der Bewertung der Serumspiegel muss jedoch beachtet werden, dass einerseits Lewis-Antigen-negative Patienten (ca. 10% der Bevölkerung) kein CA 19-9 exprimieren, andererseits erhöhte CA 19-9 Werte sowohl bei Patienten mit anderen Tumorentitäten (Pankreaskarzinom, Magenkarzinom), als auch bei primär benignen Erkrankungen des pankreatobiliären Systems vorliegen.

Eine feingewebliche Sicherung sollte vor Beginn einer systemischen Therapie angestrebt werden. Die erweiterte Genomanalyse von CCA-Patienten hat in den letzten Jahren zudem gezeigt, dass gerade bei den biliären Tumoren eine hohe Anzahl an Alterationen vorliegt, die einer gezielten molekularen Therapie zugänglich sind (s.u.). Für eine optimale Therapieplanung und auch zur Evaluierung eines möglichen Studieneinschlusses sollte daher in der palliativen Situation im Rahmen einer frühzeitigen histologischen Sicherung auch eine erweiterte molekulare Diagnostik (Panel-Sequenzierung) angestrebt werden.


Adjuvante Therapie

Die hohe 3-Jahres-Rezidiv-Wahrscheinlichkeit von 80% (5, 6) nach primär kurativ intendierter Resektion hat zu einer intensiven Diskussion über den Stellenwert von adjuvanten Therapiekonzepten geführt. Diesbezüglich wurden weltweit mehrere große Studien bei R0- oder R1-resezierten Patienten initiiert. Eine 2012 veröffentlichte Metaanalyse mit über 6.500 Patienten aus kleineren, teilweise retrospektiven Studien sowie eine 2018 veröffentlichte Erhebung aus dem amerikanischen Tumorregister mit 2.344 Patienten konnte bei Patienten mit Nachweis einer lymphogenen Metastasierung oder R1-Resektion einen Vorteil für eine adjuvante Therapie nachweisen (7, 8). Einen ähnlichen Effekt konnten wir in unserem eigenen Patientenkollektiv in einer retrospektiven Matched-pair-Analyse aufzeigen (9).

Die ersten Ergebnisse der französischen PRODIGE-12- und der britischen BILCAP-Studie wurden 2017 erstmals veröffentlicht. In der PRODIGE-12-Studie wurden 196 Patienten mit Tumoren der intra- und extrahepatischen Gallenwege sowie der Gallenblase eingeschlossen und die Patienten erhielten entweder eine reine Überwachung oder eine Chemotherapie mit Gemcitabin und Oxaliplatin (GEMOX) für 12 Zyklen (10). Der primäre Endpunkt, das Rekurrenz-freie Überleben (RFS), wurde durch die Chemotherapie numerisch mit 30,4 Monaten im Vergleich zu 18,5 Monaten für die Überwachung mit einer HR von 0,88 (0,62-1,25; p=0,47) verbessert, wobei der Effekt jedoch weder in der Gruppe der R1- noch der R0-resezierten Patienten das Signifikanzniveau erreichte.

In der BILCAP-Studie wurde anstelle von GEMOX bei 447 Patienten eine adjuvante Therapie mit Capecitabin über 8 Zyklen durchgeführt und ebenfalls mit einer reinen Beobachtung verglichen (11). In der Intention-to-treat-Population wurde das mOS, der primäre Endpunkt der Studie, mit 51 Monaten im Capecitabin-Arm deutlich verbessert im Vergleich zum Beobachtungsarm (36 Monate), wobei dieser Unterschied statistisch knapp nicht signifikant war (HR=0,81; 95%-KI: 0,55-0,91; p=0,007). Allerdings zeigte Capecitabin sowohl in einer Risikofaktor-adaptierten als auch in der Per-Protokoll-Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des mOS gegenüber der Beobachtung. Das mediane RFS war mit 24,6 Monaten im Capecitabin-Arm signifikant länger als im Beobachtungsarm (17,6 Monate; HR=0,76; 95%-KI: 0,58-0,99; p=0,039).

Obwohl somit beide Studien insgesamt formal negativ für ihren primären Endpunkt sind, konnte jeweils eine deutliche numerische Verbesserung des medianen RFS bzw. des OS in der BILCAP-Studie gezeigt werden. Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen wurde der Kontrollarm in der deutschen ACTICCA-Studie (EudraCT Nr. 2012-005078-70), die die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin nach Resektion untersucht, angepasst und die Rekrutierung der Studie fortgesetzt. Der primäre Endpunkt der Studie ist ähnlich wie in der PRODIGE-Studie das mediane RFS. Neben der deutschen Studie werden auch noch Ergebnisse von Studien wie der japanischen BCAT-Studie (Beobachtung vs. Gemcitabin) in den kommenden Jahren erwartet. Basierend auf diesen Studien sollte dann eine eindeutige Empfehlung zur adjuvanten Therapie möglich sein.

Im klinischen Alltag sollten Patienten aber auch schon heute nach Resektion eines CCA oder Gallenblasenkarzinoms über die publizierten Ergebnisse informiert werden und ihnen unseres Erachtens auch eine adjuvante Therapie mit Capecitabin angeboten werden. Inwieweit eine Intensivierung der adjuvanten Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin notwendig und sinnvoll ist, kann heute noch nicht entschieden werden und muss im Einzelfall mit den Patienten diskutiert werden.


Lokale Therapien

Eine Reihe von lokoregionalen Therapien wie die Radiofrequenzablation, transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT), Brachytherapie, intrahepatische Chemotherapie (HAI) oder die Chemosaturation werden bei der Behandlung des CCA eingesetzt. Ein wesentliches Argument für den Einsatz lokaler Therapie ist häufig die Annahme, dass die Lebertumorlast der limitierende Faktor für die Prognose dieser Patienten darstellt und somit eine lokale Tumorkontrolle essentiell sei. Grundsätzlich zeigen die publizierten retrospektiven Analysen, dass diese Verfahren eine i.d.R. gute Verträglichkeit aufweisen und zur lokalen Tumorkontrolle beitragen können.

Insbesondere die SIRT, ein in der Europäischen Union zugelassenes therapeutisches Verfahren für die Behandlung von nicht resektablen Lebertumoren, hat 2016 erstmalig in den ESMO-Leitlinien zur Therapie des CCA 2016 Erwähnung gefunden. Das Therapieverfahren basiert auf der Katheter-gestützten Applikation von Yttrium-90 beladenen Mikrosphären in die tumorversorgende Leberarterie. Nach der Applikation verbleiben die Glas- oder Kunstharz-Mikrosphären im Tumorbett, wo sie b-Strahlung mit einer Reichweite von im Mittel 2,5 mm bis zu maximal 11 mm emittieren. Da die Studienlage bezüglich der SIRT des iCCA äußerst begrenzt ist und bisher publizierte Daten vorwiegend auf retrospektiven oder nicht randomisierten Studien an kleinen, klinisch heterogenen Patientenkollektiven basieren, kann der Stellenwert dieses Therapieverfahrens aktuell nicht abschließend bewertet werden.

Eine gepoolte Metaanalyse aus dem Jahr 2015 (12), die insgesamt 298 und vorwiegend vorbehandelte Patienten aus 12 Publikationen einschloss, ergab 3 Monate nach der Intervention eine partielle Remission (PR) in 28% und stable disease (SD) in 54% sowie ein mOS von 15,5 Monaten nach SIRT. Zu einer vergleichbaren Bewertung mit einem mOS von 14,9 Monaten kommt auch eine weitere, 2017 publizierte Metaanalyse, die insgesamt 9 publizierte Studien berücksichtigt, von denen 4 bereits Bestandteil der erstgenannten Analyse waren (13). Im Vergleich hierzu lag das mOS im Gemcitabin/Cisplatin-Arm der ABC-02-Studie als „historische Kontrolle“ bei 11,7 Monaten (14).

Um den möglichen Nutzen der SIRT als Teil einer Erstlinientherapie zu adressieren, wurden in der einarmigen MispheC-Studie 41 iCCA-Patienten mit einer Kombination aus Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin sowie parallel max. 2-maliger SIRT behandelt. Erste Ergebnisse dieser Phase-II-Studie wurden in Abstract-Form auf dem ESMO-Kongress 2017 vorgestellt (15).

Nach RECIST-Kriterien erreichten 39% der Patienten ein Therapieansprechen, die DCR lag bei 98%. Bei 22% (9/41) der Patienten konnte ein Downstaging erzielt werden, das sekundär eine R0-Resektion bei 8 dieser 9 Patienten ermöglichte. Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 13 Monaten (95%-KI: 7-NR) mit einem 12- und 24-Monats- PFS von 51% und 37%. Medianes OS war 21 Monate (95%-KI: 14-NR) mit einem 12- und 24-Monats-OS von 73% und 36%. Klinisch relevante Lebertoxizität trat in der MispheC-Studie bei 9 von 12 Patienten mit Leberzirrhose, dagegen nur bei 5 von 29 der nicht-zirrhotischen Patienten auf (75% vs. 17%).

Bezüglich möglicher Patientenselektionskriterien betont zudem eine retrospektive Analyse von 33 Patienten die Bedeutung des Allgemeinzustands sowie der Tumorlast in der Leber: Das mOS lag bei Patienten mit einem ECOG-PS 0 bei 29,4 Monaten, bei Patienten mit ECOG-PS 1/2 jedoch lediglich bei 5,1 Monaten (16). Patienten mit einer Tumorlast von ≤ 25% erzielten ein mOS von 26,7 Monaten, in Vergleich zu 6 Monaten bei einer Tumorlast von > 25%. Ein weiterer möglicherweise prädiktiver Faktor ist das Wachstumsmuster des Tumors: Gemäß der Metaanalyse von Chuchetti zeigen Patienten mit CT-morphologisch „mass forming“ iCCA ein besseres Ansprechen auf eine Radioembolisation als Patienten mit infiltrativ wachsendem iCCA.

Aktuell befinden sich in Deutschland 2 randomisierte Studien zur SIRT bei Chemotherapie-naiven iCCA-Patienten in der Rekrutierung: In der SIRCCA-Studie (NCT02807181) soll der Nutzen einer einmaligen SIRT vor Beginn einer palliativen Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit inoperablem iCCA ohne vorherige systemische Therapie evaluiert werden. Vorgesehen ist die Rekrutierung von insgesamt 180 Patienten, der primäre Endpunkt ist das Überleben nach 18 Monaten. Darüber hinaus vergleicht eine an der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz ansässige Phase-II-Studie die lokoregionären Behandlungsoptionen Chemoembolisation (DEB-TACE) und Radioembolisation (SIRT) (NCT01798147), als primärer Endpunkt wurde hier das PFS gewählt. Eine weitere einarmige Studie (IMMUWHY) wird in Kürze in Deutschland initiiert werden, in der der Nutzen einer SIRT in Kombination mit einer Immuntherapie als Erstlinientherapie beim iCCA untersucht wird.

Insgesamt hat die Radioembolisation als interventionelles Konzept Einzug gehalten in die Therapie des nicht resektablen intrahepatischen CCA. Erste ermutigende Ergebnisse liegen vor, bedürfen jedoch der systematischen und kritischen Überprüfung innerhalb prospektiver, randomisierter Therapiestudien. Um zukünftig die Patienten zu identifizieren, die von einer SIRT nachhaltig profitieren, ist hier eine konsequente Patientenstratifizierung unter Berücksichtigung klinischer, bildgebender und histopathologischer Parameter unabdingbar.

Neben der SIRT konnte auch mit der Chemosaturation eine Wirksamkeit bei Patienten mit iCCA gezeigt werden. Die Chemosaturation ist ein neues interventionell radiologisches Verfahren zur lokalen Behandlung von Lebermetastasen mit hochdosiertem Melphalan. Diese „Hochdosis“-Therapie ist möglich, indem das venöse Blut aus der Leber mittels eines Ballonokklusions-systems aus der systemischen Zirkulation isoliert wird, extrakorporal über 95% des Chemotherapeutikums herausgefiltert werden und das Blut dann gereinigt dem Patienten wieder zugeführt wird. Dieses Verfahren erlaubt somit eine fokussierte Behandlung von Lebermetastasen mit einer deutlich reduzierten systemischen Applikation des Chemotherapeutikums und damit einhergehender Reduktion der unerwünschten Nebenwirkungen.

Die meiste klinische Erfahrung liegt bisher für die Behandlung von Lebermetastasen des Aderhautmelanoms mittels Chemosaturation vor. In einer Phase-III-Studie und retrospektiven Kohortenstudien konnte hier eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der Tumorkontrolle in der Leber gezeigt werden (17-19). Neben dem Aderhautmelanom wurde das Verfahren auch erfolgreich in verschiedenen europäischen Zentren bei Patienten mit CCA eingesetzt (20). Basierend auf diesen Daten wird derzeit eine globale Phase-III-Studie in dieser Indikation initiiert.


Palliative Systemtherapien

Seit der 2010 veröffentlichten ABC-02-Phase-III-Studie ist die Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin der Standard in der Erstlinie beim CCA (14). Die Kombination Gemcitabin/Oxaliplatin wurde in mehreren Phase-II-Studien untersucht und zeigte ebenfalls Effektivität (OS: 8,3-11 Monate) und Sicherheit (21). Zu den aktuell prospektiv untersuchten Chemotherapiekombinationen gehören u.a. FOLFIRINOX, liposomales Irinotecan (nal-IRI) in Kombination mit 5-FU (AIO-NIFE-Studie) und Gemcitabin und nab-Paclitaxel analog zur Therapie des Pankreaskarzinoms.

Die Wirksamkeit einer Zweitlinientherapie konnte bislang beim CCA in keiner randomisierten Studie belegt werden. Ein systematisches Review fasste die Ergebnisse von knapp 700 Patienten aus 14 Phase-II-Studien und mehreren retrospektiven Analysen und Kasuistiken zusammen (22). Das mediane PFS und OS lagen bei 3,2 bzw. 7,2 Monaten. Trotz dieser recht ernüchternden Daten erscheint allerdings der Einsatz einer Zweitlinientherapie bei Patienten mit einem guten Allgemeinzustand gerechtfertigt. Diese Daten konnten wir auch im eigenen Patientenkollektiv bestätigen. Bei 144 von 315 Patienten war der Einsatz einer Zweitlinientherapie möglich. In diesem Patientenkollektiv lag das mOS ab Erstlinie bei 16,7 und ab Zweitlinie bei 9,9 Monaten (23). Praktikabel ist dabei ein Wechsel auf zuvor nicht verabreichte Substanzen, z.B. nach Standard-Erstlinientherapie mit Gemcitabin + Cisplatin ein Wechsel auf eine 5-FU-basierte Therapie in Kombination mit Irinotecan. In Deutschland werden in verschiedenen Phase-II-AIO-Studien darüber hinaus die Effektivität neuerer Zytostatika, wie z.B. mit nal-IRI in Kombination mit 5-FU vs. 5-FU alleine (NALIRICC-Studie, NCT03043547), untersucht.


Molekulare Therapien

Bislang war der Einsatz von molekularen Therapien beim CCA weitgehend enttäuschend. Allerdings wurde ein Großteil dieser Studien in unselektionierten Patientenkollektiven durchgeführt, sodass der bis dato geringe Fortschritt in der Therapie der CCA mit hoher Wahrscheinlichkeit auch einer unzureichenden Patientenstratifizierung innerhalb klinischer Studien geschuldet ist. Eine frühzeitige molekulare Analyse am Tumormaterial im Sinne einer Panel-Sequenzierung ist daher erstrebenswert. Zwar ist die molekulare Landschaft des CCA heterogen, aber sie zeichnet sich durch eine kumulativ hohe Frequenz an sog. „actionable lesions“ aus, d.h. genetischen Veränderungen, für die zielgerichtete Medikamente existieren oder sich in Entwicklung befinden, bzw. die als vielversprechendes therapeutisches Target gelten.

Die Ergebnisse der kürzlich publizierten Moscato-1-Studie unterstützen die Bedeutung einer Biomarker-basierten Selektion von Patienten für molekulare Therapie gerade bei den biliären Tumoren. In dieser Studie erfolgte bei 1.035 Patienten eine NGS-basierte genetische Analyse der Tumoren, auf deren Basis den Patienten eine gezielte molekulare Therapie empfohlen wurde. Primärer Endpunkt der Studie war eine Verbesserung des PFS in der Zweitlinie (PFS2) im Vergleich zum PFS in der Erstlinie (PFS1), definiert als PFS2/ PFS1-Ratio > 1,3. Diese konnte bei 63 der 195 (33%) tatsächlich behandelten Patienten erreicht werden. In der Subgruppe der biliären Tumoren mit vornehmlich FGFR2-Fusionen, IDH1-Mutationen und HER2-Amplifikationen lag der Anteil der erfolgreich behandelten Patienten sogar bei 50% mit einer Krankheitskontrollrate von 88% und einem PFS > 6 Monate bei 37% (24). Entsprechend der positiven Daten der Moscato-1-Studie zeigen aktuelle Studien mit den Inhibitoren der Isozitratdehydrogenase (IDH), des fibroblast growth factor receptor (FGFR) und bei BRAF-mutierten Tumoren ebenfalls vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit entsprechenden molekulargenetischen Veränderungen. Zu den sehr seltenen, aber therapeutisch auch sehr interessanten genetischen Alterationen können Fusionen von NTRK gezählt werden.

Die mutierten IDH1/2-Enzyme führen zu einer vermehrten Produktion des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) aus α-Ketoglutarat, und in präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass 2-HG zu einer Reihe von pro-tumorigenen Veränderungen führt. In der Phase-III-Studie ClarIDHy wird bei 186 IDH1-mutierten CCA-Patienten die Wirksamkeit von Ivosidenib, einem oralen spezifischen Inhibitor des mutierten IDH1-Enzyms, untersucht (25). In der Interimsanalyse der Phase-I-Studie wurden 73 Patienten mit mIDH1 CCA und im Mittel 2 Vortherapien (Range 1-5) mit Ivosidenib behandelt. Dabei zeigte sich eine 6- und 12-Monats-PFS-Rate von 38,5% bzw. 20,7% bei einem medianen PFS von 3,8 Monaten und eine Ansprechrate von 46%, sodass die Therapiestrategie bei ca. zwei Drittel der Patienten erfolgversprechend erscheint.

Aktuell wird eine Reihe von FGFR-Inhibitoren bei Patienten mit biliären Tumoren evaluiert. In einer Phase-I/II-Studie wurden Patienten mit genetischen FGFR2-Alterationen, die bei 20% der iCCA auftreten, mit dem Pan-FGFR-Inhibitor ARQ-087 behandelt (26). In der Interimsanalyse wurde bei 29 auswertbaren Patienten eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 83% erreicht. Analog zu dieser Studie wurde in einer kürzlich publizierten Studie das Ansprechen auf den FGFR-Inhibitor BGJ398/Infigratinib bei Patienten mit verschiedenen FGFR2-Alterationen (Fusionen, Mutationen und Amplifikationen) nach Versagen der Standardtherapie untersucht (27). Der primäre Endpunkt ORR wurde bei 18% der Patienten erreicht, bei einer DCR von 75,4%. Alle Patienten, die angesprochen hatten, wiesen eine FGFR2-Fusion auf. Basierend auf diesen vielversprechenden Daten wird derzeit eine randomisierte Registrierungsstudie mit Infigratinib in der Erstlinie initiiert. Ähnlich vielversprechende Ergebnisse wurden beim ESMO 2018 aus der Interimsanalyse der FIGHT-202-Studie mit dem FGFR2-Inhibitor INCB054828/-Pemigatinib berichtet (28). In dieser Studie bestätigte sich, dass die Substanz nur bei Patienten mit FGFR2-Translokation eine klinisch relevante Wirksamkeit aufweist, nicht aber bei Patienten mit z.B. FGFR-Mutationen oder ohne genetische Alterationen. Bei den 47 Patienten mit FGFR2-Fusionen konnte eine DCR von 85,1% mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 40,4% erreicht werden. Das mPFS und mOS der teilweise intensiv vorbehandelten Patienten lag bei überzeugenden 9,2 bzw. 15 Monaten. In der Zulassungsstudie FIGHT-303 wird aktuell die Wirksamkeit von Pemigatinib im Vergleich zur Standardtherapie Gemcitabin/Cisplatin untersucht.

HER2 spielt als prädiktiver Biomarker und Zielstruktur der molekularen Therapie bei einer zunehmenden Anzahl von soliden Tumoren eine Rolle (29). Basierend auf Daten aus präklinischen Xenograft-Modellen wurde in der italienischen Herakles-Studie erstmals der Einsatz von Trastuzumab und Lapatinib bei Patienten mit Kolonkarzinom untersucht und eine Wirksamkeit für die Kombination gezeigt (30). Analog zu diesem Ansatz wird in der kürzlich publizierten MyPathway-Basketstudie die Wirksamkeit einer dualen Hemmung des Rezeptors mittels Trastuzumab und Pertuzumab bei intensiv vorbehandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren untersucht (31). Im Gegensatz zum Pankreaskarzinom war bei 5 von 7 Patienten mit CCA eine Krankheitskontrolle erreichbar, sodass dieser chemotherapiefreie Ansatz in prospektiven Studien weiterverfolgt werden sollte. Eine HER2-Amplifikation kann bei 10-20% insbesondere bei Patienten mit Gallenblasenkarzinomen nachgewiesen werden (32), und auch bei CCA-Patienten liegt der Anteil an Amplifikationen oder aktivierenden Mutationen des HER2-Gens bei kumulativ ca. 10% (33).

Eine aktivierende V600E-Mutation im BRAF-Gen findet sich bei 5-7% der Patienten mit CCA. Im Gegensatz zum Melanom konnte mit einer Anti-BRAF-gerichteten Monotherapie keine überzeugende Wirksamkeit bei gastrointestinalen (GI) Tumoren erzielt werden. Aktuelle Daten zeigen aber gute Ergebnisse für eine sequentielle Hemmung des EGFR-Signalwegs mit einer Kombination von EGFR- und BRAF- oder BRAF- und MEK-Inhibitoren bei Patienten mit BRAF-mutierten GI-Tumoren. Mit der Chemotherapie-freien Kombination aus Encorafenib (BRAF-Inhibitor), Cetuximab (Anti-EGFR-Antikörper) und Binimetinib (MEK-Inhibitor) war nur einer von 28 Patienten mit CRC progredient mit einer ORR von 41% (34). In einem ähnlichen Ansatz wurde bei Patienten mit CCA die Kombination von Trametinib und Dabrafenib untersucht. In der ROAR-Basketstudie konnte bei 35 zum Teil intensiv vorbehandelten Patienten eine vielversprechende ORR von 42% erreicht werden mit einem PFS von 9,2 Monaten und einem mOS von 11,2 Monaten (35). Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf BRAF-mutierte CCA-Patienten müssen prospektiv evaluiert werden.

Zu den insgesamt sehr seltenen genetischen Alterationen gehören Fusionen der NTRK (Neurotrophe Tyrosin-Kinase-Rezeptor)-Gene, die für die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Rezeptoren kodieren. Diese Fusion kann bei vielen Krebserkrankungen wie Speicheldrüsenkarzinomen und infantilen Fibrosarkomen aber auch bei GI-Tumoren wie CRC und CCA vorkommen. In der Phase-II-Studie NAVIGATE wurden Patienten mit einer Altersspanne von 4 Monaten bis zu 76 Jahren und insgesamt 17 verschiedenen NTRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen mit Larotrectinib behandelt (36). Dabei konnte eine beeindruckende ORR von 80% erreicht werden mit lang-anhaltender Tumorkontrolle. Da innerhalb der genannten Studienpopulation jedoch lediglich 2 CCA-Patienten behandelt wurden, bedarf es auch hier weiterer Studien, um die entitätsspezifischen Therapieergebnisse zu evaluieren.

Vor dem Hintergrund der unterschiedlichen molekularen Therapieansätze, die sich aktuell in klinischen Studien befinden, wird die genetische Diagnostik in naher Zukunft für die Therapiefindung für CCA-Patienten imminent wichtig werden und Behandlungszentren sollten eine Infrastruktur schaffen, die diese Diagnostik ermöglicht. Während begründete Hoffnung besteht, dass mit den neuen zielgerichteten Ansätzen nun bald eine neue „Generation“ von CCA-Therapien in die Klinik Einzug hält, wird im präklinischen Bereich bereits an der Identifikation von Subgruppenklassifizierungen gearbeitet, die über das Mutationsspektrum hinaus auch Copy Number Variations, Genexpressions- sowie epigenetische Daten einbeziehen. Mittels integrativer Analysen gelang es, 4 Gruppen von CCAs zu definieren, die sich in ihren molekularen und klinischen Aspekten unterscheiden (33). Erwartungsgemäß treten Tumoren mit der gleichen genetischen Veränderung, so z.B. IDH-mutierte Tumoren oder Tumoren mit HER2-Amplifikationen in ihren jeweiligen Subgruppen entsprechend gehäuft auf. Darüber hinaus finden sich in diesen Subgruppen jedoch auch Tumoren, die keine dieser bekannten „Markenzeichen-Mutationen“ aufweisen, die anhand der Ähnlichkeit ihres erweiterten molekularen Profils jedoch entsprechend einer der 4 Gruppen zugeordnet werden können und möglicherweise auch ähnliche therapeutische Vulnerabilitäten aufweisen. Hieraus ergibt sich nun der mögliche klinische Nutzen derartiger integrativer Analysen: Im Sinne eines subgruppengesteuerten Therapieansatzes könnten auch solchen Patienten zukünftig relevante Therapieoptionen zur Verfügung stehen, die keine der offensichtlichen genetischen Zielläsionen aufweisen. Die tatsächlichen klinischen Implikationen dieser Ergebnisse sind jedoch aktuell noch nicht absehbar.


Immuntherapie

Auch bei Patienten mit CCA werden immuntherapeutische Ansätze untersucht. In einer ersten kleinen Studie, die 24 Patienten mit PD-L1-positiven CCA einschloss, fanden sich Ansprechraten von 20% auf die Zweitlinientherapie mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab, vergleichbar mit den Ansprechraten in der Behandlung anderer solider Tumoren (37). Enttäuschende Ergebnisse sind allerdings beim ESMO 2018 aus Japan berichtet worden, die in der bislang größten Studie zum CCA, der Keynote-158-Studie, eine Ansprechrate von nur 7% gezeigt hat mit einem mPFS von 2,0 Monaten. Diese ersten Daten lassen vermuten, dass durch die Immuntherapie wahrscheinlich nur in gut selektionierten Patientenkollektiven ein klinisch bedeutsamer Nutzen erzielt werden kann. Wie erwartet zeigten sich hohe Ansprechraten beim Einsatz von Pembrolizumab in CCA mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI), welche allerdings nur bei ca. 2% der CCA-Patienten vorliegt (38). Für Patienten mit mikrosatellitenstabilen Tumoren wird bei bislang nicht etablierten Biomarkern möglicherweise eine bessere Wirksamkeit durch Kombinationstherapien zu erreichen sein. Diesbezüglich wird im Rahmen der AIO-Studie der Phase-II IMMUCHEC in Deutschland die Kombination von Chemotherapie mit dualer Checkpoint-Inhibition mit dem PD-L1-Antikörper Durvalumab und dem CTLA-4-Antikörper Tremelimumab untersucht.


Fazit

Nachdem über viele Jahre keine wesentlichen Fortschritte in der Behandlung der biliären Tumoren verzeichnet werden konnten, ist in den letzten Jahren eine Reihe wichtiger Studien erfolgreich durchgeführt oder auf den Weg gebracht worden, die bedeutende Erkenntnisse für den Einsatz sowohl systemischer als auch lokaler Therapien geliefert haben.

Grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen zum Mutationsspektrum des CCA haben dazu beigetragen, dass die fundamentale Bedeutung der Patientenstratifizierung für die Therapie erkannt und der Weg geebnet wurde für zielgerichtete Erst- und Zweitlinientherapien. In Anbetracht der insgesamt sehr schlechten Prognose der biliären Tumoren und den vielversprechenden Ergebnisse der molekularen Therapie in definierten Patientenkollektiven sollte schon heute frühzeitig bei CCA-Patienten eine molekulargenetische Untersuchung unter Einschluss von MSI, BRAF- und IDH1/2-Mutationen, HER2-Amplifikationen bzw. -Mutationen sowie FGFR2- und NTRK-Fusionen erfolgen. Der Stellenwert der Immuntherapie ist Gegenstand aktueller Untersuchungen und sollte außerhalb von Studien derzeit nur MSI-Patienten empfohlen werden.


Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Arndt Vogel Prof. Dr. med. Arndt Vogel

Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Tel.: 0511/5329590
Fax: 0511/5328392
E-Mail: vogel.arndt@mh-hannover.de
 
ABSTRACT

A. Saborowski, A. Vogel, Medizinische Hochschule Hannover.
 

Cholangiocarcinoma (CCA) is still considered a rare malignancy. Due to the frequently late clinical manifestation and insufficient surveillance strategies, most CCA patients are diagnosed with locally advanced or metastatic disease that requires palliative treatment approaches. Systemic therapy with gemcitabine and cisplatin is still considered as standard of care in the unresectable patient. However, promising first results from targeted approaches mark the advent of personalized medicine in the treatment of CCA and underscore the increasing importance of an early-on molecular diagnostics. In addition, local interventional therapies complement systemic approaches and warrant further evaluation. This article summarizes current treatment strategies, with an emphasis on systemic approaches.
 

Keywords: Cholangiocarcinoma, systemic therapy, personalized medicine
 

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