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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2019

ASH 2018 – Teil II: Aktuelle Studiendaten

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.
CLL: Chemotherapiefreie Therapien mit Ibrutinib setzen sich durch

Bei körperlich fitten Patienten mit CLL ohne relevante Komorbiditäten ist die Kombinationsbehandlung aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) die Erstlinientherapie der Wahl und als derzeit aktivste Therapie bei der CLL etabliert (1). Eine laufende Phase-III-Studie der US-amerikanischen Studiengruppe ECOG-ACRIN evaluiert die Wirksamkeit und Sicherheit von FCR gegenüber der Chemotherapie-freien Kombination aus Ibrutinib und Rituximab (IR) bei jüngeren CLL-Patienten bis 70 Jahre. Eine Zwischenanalyse der Studie nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 33,4 Monaten, die Dr. Tait Shanafelt, Stanford, Kalifornien, USA, beim ASH als Late Breaking Abstract vorstellte, erregte dort großes Aufsehen (2). Die Analyse zeigt, dass IR dem FCR-Regime im Hinblick auf PFS (HR=0,35; p<0,00001) (Abb. 1) und OS (HR=0,17; p<0,0003) überlegen ist. IR war zudem nicht nur wirksamer, sondern auch besser verträglich als FCR. Nebenwirkungen ab Grad 3 wurden bei 58,5% der mit IR behandelten Patienten und bei 72,1% der Patienten der FCR-Gruppe beobachtet (p=0,004). Vor allem Neutropenien und infektiöse Komplikationen ab Grad 3 waren unter IR deutlich seltener. Die Experten in San Diego waren sich einig, dass IR der zukünftige neue Therapiestandard für jüngere CLL-Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren werden wird.
 
Abb. 1: PFS von jüngeren, fitten CLL-Patienten (Intent-to-Treat-Population) nach einer Erstlinienbehandlung mit IR im Vergleich zu FCR (mod. nach (2)).
Abb. 1: PFS von jüngeren, fitten CLL-Patienten (Intent-to-Treat-Population) nach einer Erstlinienbehandlung mit IR im Vergleich zu FCR (mod. nach (2)).


Eine weitere beim ASH präsentierte Studie untersuchte die Frage, ob Ibrutinib alleine oder in Kombination mit R (IR) bei älteren CLL-Patienten ab 65 Jahren und mit Komorbiditäten möglicherweise wirksamer ist als der derzeitige Standard Bendamustin/Rituximab (BR) (3). Auch in dieser Studie erwies sich Ibrutinib als hochwirksames Medikament bei der CLL. Nach 2 Jahren war das PFS unter dem Einfluss von Ibrutinib im Vergleich zu BR verlängert (HR=0,38; p<0,001 für Ibrutinib alleine; HR=0,38; p<0,01 für IR). Ibrutinib als Monotherapie war somit wirksamer und zudem besser verträglich als die bisherige Immun-Chemotherapie mit BR und ebenso wirksam wie IR. Zumindest bei älteren Patienten mit Komorbitäten scheint demnach eine Ibrutinib-Monotherapie der neue Erstlinienstandard bei der CLL zu werden; Rituximab scheint für diese Patientenpopulation verzichtbar zu sein.


Niedrigrisiko-DLBCL: 4 Zyklen R-CHOP ebenso gut wie 6 Zyklen

Eine aus deutscher Sicht interessante Studie, deren Ergebnisse zudem unmittelbar in den klinischen Alltag übertragbar sind, ist die Phase-III-Studie FLYER, die Dr. Viola Pöschel, Homburg/Saar, in San Diego vorstellte (4). Die von der deutschen Krebshilfe geförderte Studie der German Lymphoma Alliance (GLA) hatte untersucht, ob bei jüngeren Patienten bis 60 Jahre mit DLBLC und niedrigem Risiko 4 Zyklen R-CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Rituximab) + 2 Zyklen Rituximab (2R) der Standardbehandlung gegenüber 6 Zyklen R-CHOP nicht unterlegen sind. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 66 Monaten war die 3-Jahres-PFS-Rate zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (96% mit 6x R-CHOP vs. 94% mit 4x R-CHOP + 2R; p=0,797), ebenso das 3-Jahres-OS (99% vs. 98%; p=0,671) und die Rezidivraten (4% vs. 5%). Die verkürzte Chemotherapie war deutlich verträglicher. Im Vergleich zum bisherigen Standard war die Rate an hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen um rund ein Drittel reduziert. Die überzeugenden Daten dürften nach Expertenmeinung in Kürze zu einer Veränderung des Therapiestandards führen.


Therapiefortschritte beim MM

Nachdem die Dezember-Ausgabe des JOURNAL ONKOLOGIE (www.med4u.org/14464) bereits die Ergebnisse der Phase-III-Studie MAIA zur PFS-Verlängerung bei nicht transplantations-geeignetem multiplen Myelom (MM) durch Hinzunahme von Daratumumab zu Lenalidomid und Dexamethason (Rd) vorgestellt hat, sollen hier 2 weitere Studien zu dieser Entität Erwähnung finden:

In einer von Dr. Irene M. Ghobrial, Boston, Massachusetts, USA, vorgestellten Phase-II-Studie bei Patienten mit einem symptomlosen (smouldering) MM (SMM) mit hohem Risiko verhinderte eine Behandlung mit dem immunstimulierend und indirekt zytotoxisch wirkenden Antikörper Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei allen Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren eine Progression in ein manifestes MM (5). In die Studie wurden 50 Patienten (Durchschnittsalter 60 Jahre) mit Hochrisiko-SMM aufgenommen, die in den ersten beiden 28-tägigen Behandlungszyklen Elotuzumab + 25 mg Lenalidomid und in den nachfolgenden 3-8 Zyklen Elotuzumab und Dexamethason erhielten. Nach Abschluss von 8 Behandlungszyklen oder nach Erreichen eines guten Ansprechens hatten die Patienten die Möglichkeit, eine Stammzellmobilisierung durchzuführen, um Zellen für eine zukünftige Transplantation zu gewinnen. Anschließend konnten die Studienteilnehmer weiterhin Elotuzumab + Lenalidomid erhalten.

Das ermutigende Ergebnis: Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 36 Monaten lebten noch 95% der Patienten progressionsfrei und 100% ereignisfrei. Bei keinem einzigen Patienten wurde ein Progress zum manifesten MM dokumentiert. Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,8 Monate, OS-Daten lagen noch nicht vor. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 84%, darunter 3 mit CR (6%), 18 sehr gute partielle Remissionen (VGPR: 37%) und 20 partielle Remissionen (PR: 41%). Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinationstherapie waren Müdigkeit (92%), Diarrhoe (72%) und Hyperglykämie (62%).

Eine weitere beim ASH präsentierte Studie widmete sich der Erhaltungstherapie mit dem Proteasom-Inhibitor Ixazomib bei Patienten mit MM nach autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) (6). Hintergrund dieser Studie war die Erkenntnis, dass nach der autoSCT häufig Lenalidomid als Erhaltungstherapie verwendet wird, aber fast ein Drittel der Patienten bricht die Behandlung wegen Toxizität ab. Deshalb werden alternative Therapieoptionen gesucht, die wirksam, aber auch gut verträglich sind.

In der multizentrischen Phase-III-Studie TOURMALINE-MM3 erhielten 656 Erwachsene mit neu diagnostiziertem MM, die mind. eine PR auf die Induktionstherapie (Proteasom-Inhibitor oder Immunmodulator) vor der autoSCT erreicht hatten, randomisiert (3:1) entweder wöchentlich Ixazomib (3 mg) oder Placebo. Ixazomib wurde an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zum Progress der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität über max. 26 Zyklen verabreicht. Bei Patienten, die Ixazomib in der Startdosis von 3 mg während der ersten 4 Zyklen tolerierten, wurde die Dosis auf 4 mg erhöht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 58 Jahre, 15% waren älter als 65 Jahre.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten war das mediane PFS unter Ixazomib länger als unter Placebo (26,5 vs. 21,3 Monate; HR=0,72; p=0,002). Unter dem Einfluss von Ixazomib erreichten zudem mehr Patienten, bei denen zuvor noch eine minimale Resterkrankung (MRD) feststellbar war, einen MRD-negativen Status (12% vs. 7%). Das mediane OS wurde in keiner der beiden Behandlungsgruppen bisher erreicht. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 waren unter Ixazomib häufiger als unter Placebo (42% vs. 26%). In beiden Gruppen war die Rate an Sekundärmalignomen mit jeweils 3% gering. Nun müssen weitere Analysen der Studie nach längeren Follow-up-Zeiten abgewartet werden, um endgültige Aussagen über den Wert einer Ixazomib-Erhaltungstherapie beim MM nach autoSCT treffen zu können.


CAR-T-Zellen im Fokus

Auch beim diesjährigen ASH stand die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen im Mittelpunkt des Interesses. Dabei werden patienteneigene T-Zellen ex vivo genetisch mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattet und später wieder infundiert. Virale Vektoren übertragen die genetische Information für den CAR auf die T-Zellen und bauen diese stabil in deren Genom ein. Wenn die T-Zellen später aktiviert werden und sich teilen, wird die genetische Information für den CAR an die Tochterzellen weitergegeben. Deshalb reicht i.d.R. eine einzige Anwendung mit diesen Zellen aus, um teilweise spektakuläre, langfristige Therapieerfolge zu erzielen. Allerdings kann die Behandlung auch mit schweren Nebenwirkungen (Zytokinsturm, Neurotoxizität) einhergehen. U.a. wurden aktualisierte Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit zur Phase-I-Studie ZUMA-3 mit dem Prüfwirkstoff KTE-C19 vorgestellt: Bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL wurden hohe Remissionsraten erzielt; nach einer Dosis der CAR-T-Zell-Therapie KTE-C19 erreichten annähernd drei Viertel der Patienten eine CR oder CRi mit einer MRD unter der Nachweisgrenze.
Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann
Literatur:
(1) Eichhorst B et al. Lancet Oncol 2016;17(7): 928-942.
(2) Shanafelt T et al. ASH 2018; Abstract LBA4.
(3) Woyach JA et al. ASH 2018; Abstract 6.
(4) Pöschel V et al. ASH 2018; Abstract 781.
(5) Liu CJ et al. ASH 2018; Abstract 154.
(6) Dimopoulos MA et al. ASH 2018; Abstract 301.
(7) Wierda WG et al. ASH 2018; Abstract 897.
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