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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Januar 2018
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ASH 2017: Neue Studien, Daten, Standards

Die weit über 20.000 Teilnehmer, die die 59. Tagung der American Society of Hematology (ASH) besuchten, wurden in Atlanta von Schnee und eisigen Temperaturen überrascht. Das Kongressprogramm überzeugte dagegen wie gewohnt mit zahlreichen Oral Abstracts und Education Sessions, unzähligen Postern und Late Breaking Abstracts.
Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine mit 3 bis 11 Betroffenen pro einer Mio. Einwohner und Jahr sehr seltene lebensbedrohliche Erkrankung, bei der Mikrothromben aus von-Willebrand-Faktor (VWF) und Thrombozyten zur Gewebe-Ischämie und letztlich zu schweren Endorganschäden wie Schlaganfall führen. Ursächlich sind Autoantikörper gegen die Protease ADAMTS13, sodass die Spaltung des VWF ausbleibt und sich stattdessen lange VWF-Multimere bilden, an die sich Thrombozyten anlagern. Aufgrund der resultierenden schweren Thrombozytopenie und der akuten thromboembolischen Ereignisse ist die Mortalität unbehandelter Patienten mit > 90% sehr hoch, erläuterte Dr. Robert K. Zeldin, Zwijnaarde, Belgien.


Nanobody als neues Wirkprinzip

Bislang stehen für die Therapie der TTP keine zugelassenen Medikamente zur Verfügung. Standardtherapie sind tägliche Plasmapherese und Immunsuppression (Steroide und/oder Rituximab), die die Sterblichkeit auf 10-20% senken. In der Phase-III-Studie HERCULES hat sich jetzt mit Caplacizumab ein neues Wirkprinzip bewährt (1): Es handelt sich um einen Anti-VWF-Nanobody, der gegen die A1-Domäne des VWF gerichtet ist und die Interaktion zwischen VWF-Multimeren und Thrombozyten und damit die Bildung von Mikrothromben in der Zirkulation verhindert. Nanobodys sind therapeutische Proteine, die nur aus den schweren Antigen-bindenden Ketten von Antikörpern bestehen. HERCULES umfasste 145 TTP-Patienten, die randomisiert zusätzlich zur Standardtherapie Caplacizumab oder Placebo erhielten.

Beim primären Endpunkt „Zeit bis zur Normalisierung der Plättchenzahl“ erwies sich der Nanobody als signifikant überlegen: „Patienten im Caplacizumab-Arm hatten zu jedem Zeitpunkt eine 1,55x höhere Chance für eine Plättchennormalisierung als Placebo-Patienten“, berichtete Zeldin (p<0,01). So hatten am 5. Studientag 95% der Verum-Patienten, aber nur 77% der Placebo-Patienten eine normale Plättchenzahl erreicht. Beim kombinierten sekundären Endpunkt (TTP-bedingter Tod, TTP-Rezidiv, schweres thromboembolisches Ereignis) führte Caplacizumab gegenüber Placebo zu einer klinisch relevanten Reduktion der Ereignisrate auf ein Viertel (12,7% vs. 49,3%; p<0,0001). Zudem wurden die Zahl der Plasmapherese- und Krankenhaus-Tage, das ausgetauschte Plasmavolumen und Aufenthalte auf der Intensivstation um 31-65% verringert. Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen (AEs) waren im Verum-Arm häufiger als unter Placebo, jedoch meist nur leicht ausgeprägt. Nasenbluten war die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Begleiterscheinung. Auf Basis der Studiendaten stellt Caplacizumab damit laut Zeldin eine wichtige neue Therapieoption bei der TTP dar.


Multiples Myelom: Erstlinientherapie mit Antikörper

Der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab hat bereits als Monotherapie bei therapierefraktären Patienten mit multiplem Myelom (MM) überzeugt und im Rahmen von Kombinationstherapien in der Rezidivsituation eine hohe Aktivität gezeigt, erinnerte Prof. Dr. Jesus San-Miguel, Pamplona, Spanien. In der Phase-III-Studie ALCYONE hat sich Daratumumab jetzt als erster monoklonaler Antikörper auch in der Firstline-Therapie neu diagnostizierter, nicht transplantabler MM-Patienten bewährt (2). Die 706 Teilnehmer waren randomisiert der Standardtherapie mit 9 Zyklen VMP oder dem experimentellen Regime mit Daratumumab zusätzlich zu VMP (D-VMP) zugeteilt worden. Der Antikörper wurde nach Zyklus 9 bis zum Progress weiter verabreicht. Die Patienten waren median 71 Jahre alt, ein knappes Drittel 75 Jahre und älter. Fast 40% waren im ISS-Stadium III; ein zytogenetisches Hochrisikoprofil lag bei 16% der Patienten vor.

Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) erwies sich die Daratumumab-haltige Therapie nach einem Follow-up von 16,5 Monaten mit einer Halbierung des Progressionsrisikos als signifikant überlegen: Mit VMP behandelte Patienten lebten median 18,1 Monate ohne Progress; im Arm mit D-VMP ist der PFS-Median dagegen noch nicht erreicht (HR=0,50; p<0,0001). Die signifikante PFS-Verlängerung ist laut San-Miguel durch die hohe Rate lang anhaltender und tiefer Remissionen zu erklären: Die Gesamtansprechrate stieg von nur 74% mit VMP auf 91%, die Rate mindestens kompletter Remissionen (≥ CR) von 24% auf 43% und die mindestens sehr guter partieller Remissionen von 50% auf 71% (p<0,0001). Im VMP-Arm sprachen Patienten median 21,3 Monate lang an; im Daratumumab-Arm ist der Median in der Remissionsdauer noch nicht erreicht. Zudem gelang durch die Antikörper-Addition öfter eine Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD): Die Rate MRD-negativer Patienten war mit 22% mehr als 3x so hoch wie im Kontroll-Arm (6%; p<0,0001). San-Miguel wies darauf hin, dass die MRD-Negativität heute als relevantester prognostischer Marker gilt: MRD-negative Patienten lebten in beiden Armen erheblich länger ohne Progress als MRD-positive Teilnehmer.

Zudem wurde das Viererregime gut vertragen. Die meist leichten Infusionsreaktionen traten überwiegend nur in Zyklus 1 auf. Häufiger als im Kontroll-Arm waren Infektionen; ein Therapieabbruch war jedoch nur in 1,4% der Fälle erforderlich. „Auf Basis der ALCYONE-Daten ist D-VMP ein neuer Standard bei nicht transplantablen neu diagnostizierten MM-Patienten“, resümierte San-Miguel.

 
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