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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Januar 2019 Neue Erkenntnisse und Einsichten in die CIPN

ASCO Palliative and Supportive Care in Oncology Symposium 2018

Die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine oft Dosis-limitierende Nebenwirkung neurotoxischer systemischer Tumortherapien. Sie tritt Dosis-abhängig besonders häufig bei Therapie mit Platin-Verbindungen, Taxanen, Vinca-Alkaloiden, Bortezomib und Eribulin auf und betrifft etwa 30-50% der Patienten. Ältere Patienten sind stärker betroffen als jüngere. Die CIPN ist für die Patienten stark belastend, da sie schmerzhaft sein kann und mit sensomotorischen Funktionsstörungen verbunden ist. Meist geht die CIPN nach Ende der Behandlung zurück, sie kann sich jedoch auch chronisch manifestieren und die Morbidität der Betroffenen erhöhen. In randomisierten Studien konnte für Alpha-Liponsäure, Kalzium- und Magnesium-Infusionen, Vitamin-E, L-Acetyl-Carnitin und Gluthathion kein protektiver Effekt nachgewiesen werden.
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Nathan P. Staff, Mayo Clinic, Rochester, USA, berichtete beim Kongress über neue Ergebnisse aus der Grundlagenforschung zur CIPN. Diese sollen zukünftig dazu führen, die Mechanismen der CIPN besser zu verstehen, Risikoprofile für das Auftreten der CIPN zu definieren und dadurch die Prophylaxe und Therapie zu verbessern. Aktuelle Untersuchungen beschäftigen sich mit der Analyse genetischer Profile, um Patienten zu identifizieren, die einem besonders hohen Risiko unterliegen und ggf. genetisch prädisponiert für Neurotoxizität sind. Bei Patienten, die durch Erkrankungen oder vorausgegangene Therapien neurologisch vorbelastet sind, wie z.B. Diabetiker, sollte man bei neurotoxischen Chemotherapien Vorsicht walten lassen.

Derzeit werden auf molekularer Ebene neue Substanzen untersucht, die zur Prävention der CIPN geeignet sein können. Hierzu zählen SARM1-Inhibitoren, die präklinisch im Tiermodell geprüft werden (1). SARM1 (Sterile Alpha And TIR Motif Containing 1) ist ein Protein-kodierendes Gen, das in verschiedene Rezeptorsignalwege involviert ist, wie den Toll-like Receptor Signaling Pathway und den aktivierten TLR4-Signalweg. Zu den mit SARM1 assoziierten Krankheiten gehören die Waller‘sche Degeneration, komplexe molekulare Vorgänge, die nach einer Schädigung von Nerven im peripheren Nervensystem oder von Faserbahnen des ZNS auftreten.

In früher klinischer Prüfung befindet sich APX3330, ein oral bioverfügbarer Inhibitor von Apurin/Apyrimidin-Endonuklease 1/Reduktionsoxidations (Redox)-Effektorfaktor-1 (APE1/Ref-1; APEX1) mit potentiellen antiangiogenen und antineoplastischen Aktivitäten. APX3330 blockiert spezifisch die Redox-Aktivität von APE1/Ref-1 und beeinträchtigt nicht seine Fähigkeit, als DNA-Reparatur-Endonuklease zu fungieren (2).

Ebenfalls in früher klinischer Untersuchung ist das Sphingosin-1-phosphat-Analogon Fingolimod, das bisher bei Patienten mit Multipler Sklerose eingesetzt wird. Fingolimod senkt die Zahl der Lymphozyten, die in das ZNS einwandern und dort Nervenbahnen schädigen können (3, 4).

Auch für die Therapie der manifesten CIPN gibt es mehr negative als positive Studien. Zur Behandlung der CIPN wird der selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin empfohlen, obwohl die Evidenzlage mäßig ist. Sie basiert auf der Crossover Studie von Smith et al. (5) mit 231 Patienten, die Duloxetin vs. Placebo zur Therapie der CIPN untersucht (Duloxetin 30 mg für die ersten 14 Tage, dann 60 mg). Patienten in der Duloxetin-Gruppe (vor Crossover) berichteten über eine signifikante Abnahme des neuropathischen Schmerzes. In einer explorativen Subgruppe war der Effekt von Duloxetin auf die Platin-induzierte CIPN größer als auf die Taxan-induzierte CIPN.

Neue nicht-pharmakologische Interventionen sollten ergänzend zu Duloxetin zur Behandlung der CIPN angewandt werden, sagte Staff. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Bewegungstraining die CIPN verbessern kann. Obwohl in den Studien unterschiedliche Übungsregime, Trainingsintensitäten und Techniken bei unterschiedlichen Patientenkollektiven und verschiedenen neurotoxischen Therapien angewandt wurden, kommen alle übereinstimmend zum Ergebnis, dass die Bewegungsinterventionen die CIPN-Symptomatik, die Balance und die Lebensqualität verbessern. Einige kleine Studien gibt es zur sog. Scrambler-Therapie, einer nicht-invasiven Technik, bei der die transkutane elektrische Stimulation von Schmerzfasern mit der Absicht angewandt wird, Schmerzen, Taubheit und Kribbeln zu vermindern. Mit dieser Technik wurden Schmerzreduktionen zwischen 20% und 53% erreicht (6). Insgesamt bleiben bei der CIPN nach wie vor viele Fragen offen und eine Lösung des Problems ist derzeit nicht in Sicht.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

Quelle: General Session 2, ASCO PallOnc, 16.11.2018.

Literatur:

(1) Geisler S. et al. Brain 2016;139(12):3092-3108.
(2) Shah F et al. npj Precision Oncology 2017;1:19.
(3) Stockstill K et al. J Exp Med 2018; doi:10.1084/jem.20170584.
(4) Emery EC et al. N Engl J Med 2018;379:485-487.
(5) Smith EM et al. JAMA 2013;309(13):1359-67.
(6) Pachman DR et al. Support Care Cancer 2015;23(4):943-951.


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