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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. April 2018
Seite 1/2
AML: Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation

F. Stölzel, C. Röllig, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch und klinisch sehr heterogene maligne hämatologische Neoplasie. Nach der remissionsinduzierenden Induktionschemotherapie stellt sich die Frage nach der Weiterbehandlung, um die Remission zu vertiefen und eine langfristige Heilung zu erzielen, wobei hierfür entweder eine Chemotherapie oder eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) in Frage kommen. Unter Berücksichtigung molekular-zytogenetischer und patientenspezifischer Faktoren wie Komorbiditäten oder Spenderverfügbarkeit ergeben sich unterschiedliche Behandlungsalgorithmen, die das jeweilige Rezidivrisiko und die therapieassoziierte Mortalität berücksichtigen, um die individuell beste Wahl zwischen Chemokonsolidierung und alloSCT zu treffen. Es existieren verschiedene Kriterien, die die Entscheidung zur Indikation einer alloSCT maßgeblich bestimmen. Diese Kriterien werden im vorliegenden Artikel erläutert.
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Die AML ist eine seltene hämatologische Neoplasie der Myelopoese mit einer Inzidenz von 3,7 Erkrankungen auf 100.000 Einwohner, wobei diese im Alter steigt; der Altersmedian bei Erstdiagnose liegt bei ca. 72 Jahren (1). Voraussetzung für eine Heilung ist eine initiale remissionsinduzierende Chemotherapie, an die sich eine Postremissionstherapie anschließen muss, da andernfalls alle Patienten ein Rezidiv erleiden. Die beiden wichtigsten Therapieformen unterscheiden sich v.a. bezüglich ihrer antileukämischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit. Während die Cytarabin-basierte Chemotherapie mit einer geringen prozentualen Sterblichkeit einhergeht, ist ihr antileukämischer Effekt geringer ausgeprägt als nach alloSCT, während letztere mit einer höheren prozentualen Morbidität und Mortalität einhergeht. Seitdem in der inauguralen Studie aus dem Jahr 1979 vom späteren Nobelpreisträger für Medizin E.D. Thomas erstmals Heilungen bei AML-Patienten durch die alloSCT berichtet wurden, konnte dieses Verfahren bedeutsam weiterentwickelt werden (2). Durch die Erkenntnis über einen existierenden Transplantat-versus-Leukämie-Effekt (graft-versus-leukemia effect) (3), Verbesserungen bei der Spenderauswahl und Spender- sowie Empfängertypisierung, Verfügbarkeit von Fremdspendern, verbesserter Supportivtherapie sowie bedeutsame Fortschritte bei den Konditionierungsregimen vor der Transplantation konnten die Ergebnisse dieses Verfahrens verbessert werden. Somit stellt die AML die weltweit häufigste Indikation für die alloSCT dar (4).
 
 
AML-spezifische Faktoren
 
Sowohl biologisch als auch in Bezug auf den klinischen Verlauf ist die AML eine sehr heterogene Erkrankung. Im Falle einer Konsolidation mittels alloSCT in der Primärtherapie orientieren sich die Indikationen bei der AML an den internationalen molekular-zytogenetischen Risikokriterien für die AML (5), die in erster Linie das Rezidiv-Verhalten widerspiegeln. Somit werden Patienten in der günstigen AML-Risikogruppe (favourable risk) mit den zytogenetischen Aberrationen t(8;21)(q22;q22) oder inv(16)(p13q22) oder t(16;16)(p13;q22) oder NPM1-Mutation ohne das gleichzeitige Vorliegen einer FLT3-ITD-Mutation oder FLT3-ITD-Mutation mit niedriger Mutationslast oder bei biallelisch mutiertem CEBPA-Gen bei Erreichen einer kompletten Remission (CR) nicht primär allogen stammzelltransplantiert.
 
Für die Gruppe von Patienten mit einer ungünstigen Risikokonstellation (adverse risk) besteht per se eine Indikation zur alloSCT. Diese Gruppe beinhaltet die folgenden zytogenetischen Aberrationen: t(6;9)(p22;34) oder t(v;11)(v;23) oder t(9;22)(q34;q11) oder inv3(q21q26) oder t(3;3)(q21;q26) oder -5 oder del(5q) oder -7 oder -17 oder abnl(17p) oder ein komplexer Karyotyp (≥ 3 zytogenetische Aberrationen) oder ein monosomaler Karyotyp (eine Monosomie mit mind. einer weiteren Monosomie oder mit einer weiteren Strukturaberration) oder den molekularen Aberrationen: FLT3-ITD-Mutation mit einer hohen Mutationslast, Mutation des RUNX1- oder des ASXL1- oder des TP53-Gens. Bei einem komplexen Karyotyp oder Vorliegen einer RUNX1- oder ASXL1-Mutation gilt einschränkend die ungünstige Risikokonstellation nur, wenn parallel keine als günstig einzustufenden zytogenetischen Aberrationen vorliegen.
 
Weitere biologische Risikofaktoren sind eine hohe Laktatdehydrogenase (LDH) im Serum und erhöhte Leukozytenzahlen im peripheren Blut bei Erstdiagnose. Neben diesen Merkmalen sind generell AML, die einen MDS- oder MPN-Vorverlauf aufweisen (sekundäre AML) oder therapieassoziierte AML (tAML, Synonym tMN nach WHO) als Hochrisiko-AML einzustufen und sollten einer alloSCT zugeführt werden.
 
Bei einem intermediären molekular-zytogenetischen Risiko gilt sowohl für jüngere Patienten (biologisches Alter ≤ 65 Jahre) als auch bei älteren fitten Patienten, dass außerhalb von klinischen Studien und bei Vorhandensein eines HLA-kompatiblen Geschwisters oder eines HLA-kompatiblen Fremdspenders eine alloSCT diskutiert bzw. angeboten werden sollte (6, 7). Darüber hinaus gibt es auch in der Situation der AML mit einem normalem Karyotyp und Vorliegen einer NPM1-Mutation, also einer günstigen Risikokonstellation, in sog. Donor-versus-no-donor-Analysen Hinweise dafür, dass eine alloSCT bei Vorhandensein eines Spenders das Rezidivrisiko signifikant senkt, sodass dies bei Vorhandensein eines HLA-kompatiblen Geschwisters in erster CR diskutiert werden kann (8). Alternativ zeichnet sich diese Subgruppe der AML meist durch ein gutes Ansprechen auf eine Salvagetherapie aus, sodass eine alloSCT hier auch in zweiter CR erfolgen kann. Des Weiteren besteht bei Vorhandensein der NPM1-Mutation die Möglichkeit eines MRD (measurable residual disease)-getriggerten Vorgehens (9, 10). Generell ist die Evidenz für einen Vorteil der alloSCT bei Patienten mit intermediärem Risiko nicht so stark wie bei ungünstigem Risiko, d.h. die Balance aus Rezidiv-Vermeidung und möglichst niedriger therapiebedingter Toxizität ist weniger klar und randomisierte Daten, die eine Chemokonsolidierung mit alloSCT vergleichen, fehlen. Die Studiengruppen-übergreifende deutsche ETAL1-Studie hat das Ziel, diese Evidenzlücke zu schließen (NCT01246752). In dieser prospektiven, multizentrischen Phase-III-Studie werden AML-Patienten ≤ 60-Jahre, die nach einer Induktions-chemotherapie eine CR erreicht und einen potentiellen Spender für eine alloSCT haben, bei Vorliegen eines intermediären Risikos randomisiert und erhalten entweder eine Cytarabin-haltige Chemokonsolidierung und eine alloSCT nur im Rezidiv, oder werden primär allogen stammzelltransplantiert.
 
Für primär refraktäre AML-Patienten mit fehlender und ungenügender Blasten-Clearance nach der Induktionschemotherapie ergibt sich die weitere Möglichkeit einer alloSCT in Aplasie mit einer dosisreduzierten Konditionierung (11, 12). Eine weitere Option in dieser Situation ist die Applikation einer sequentiellen Re-Induktionschemotherapie mit anschließender Konditionierung mit (13) oder ohne In-vivo-T-Zell-Depletion (14).
 
Unabhängig von molekular-zytogenetischen Faktoren ist das Auftreten eines Rezidivs der stärkste Beleg für die Aggressivität der individuellen Erkrankung. Der Rückfall nach Chemotherapie wird durch chemoresistente Subklone verursacht, sodass selbst nach Erreichen einer zweiten CR die Erkrankung mit großer Wahrscheinlichkeit rezidiviert. In dieser Situation ist daher die alloSCT die einzige kurative Therapieoption. Gegenstand aktueller Diskussionen ist die Frage nach der Notwendigkeit einer erneuten Remissionsinduktion (zweite CR), da es Hinweise dafür gibt, dass die zügige Transplantation mit einem zytoreduktiven Konditionierungsregime in Kombination mit einer reduziert-intensiven Konditionierung für eine Langzeitremission ausreichend ist (12, 13). Diese Frage wird derzeit in der prospektiven, multizentrischen ETAL3-ASAP-Studie der SAL-Studiengruppe randomisiert geprüft (NCT02461537).

 
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