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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Dezember 2018
Seite 1/3
Bericht aus der AML-BFM Studiengruppe: Überlebenschancen von Kindern und Jugendlichen mit AML

E. Steidel, D. Reinhardt, M. Rasche, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universitätskinderklinik Essen.

Die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich seit 1978 stetig verbessert. Im Jahr 2012 lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bereits bei über 75%. Diese deutliche Entwicklung spiegelt sich jedoch nicht in gleichem Maße im ereignisfreien Überleben (EFS) wider. Trotz einer kontinuierlichen Intensivierung der Erstlinienbehandlung gibt es weiterhin hohe Inzidenzen von Rezidiven und Nicht-Ansprechen. So ist es Fortschritten der Salvage-Therapie zu verdanken, dass auch das OS von Patienten mit rezidivierter AML und Nicht-Ansprechen ab 2005 eine 5-Jahres-Rate von 45% erreicht. Besonders die systematische Rezidiv-Behandlung seit 2001 zeigt hier ihre Wirkung. Einen relevanten Beitrag leisteten die Verbesserungen in der Stammzelltransplantation (SCT) in erster Komplettremission (CR) und nach Rezidiv bzw. Nicht-Ansprechen. Das 5-Jahres-OS nach SCT von Patienten mit AML-Rezidiv ist von 29% bis 1998 auf 50% ab 2005 angestiegen. Des Weiteren konnten durch eine verbesserte Supportivtherapie frühe Todesfälle durch Blutungen und Leukostase sowie infektionsbedingte Todesfälle deutlich gesenkt werden.
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Epidemiologie
 
Die AML ist die zweithäufigste Leukämie bei Kindern und Jugendlichen. Ihr Anteil an allen bösartigen Neoplasien beträgt ca. 4,1% (1).
 
Leukämie ist bei Kindern die häufigste Diagnose unter den bösartigen Neuerkrankungen, wobei hiervon etwa 20% zur AML gezählt werden. Die Inzidenz der kindlichen AML liegt bei 0,7/100.000 (2). Die Behandlung erfolgt weltweit in nationalen oder internationalen Kollaborationen in Form von Studiengruppen. In Deutschland werden zurzeit etwa 97% der Patienten mit kindlicher AML innerhalb der Studiengruppe betreut (1). Die Behandlung setzt sich aus einer intensiven Polychemotherapie mit 4-5 Therapieblöcken, sowie je nach Risikoprofil ggf. einer nachfolgenden allogenen SCT (alloSCT) zusammen (2).
 
Von besonderer Bedeutung ist die Risikostratifizierung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Fortschritte im Bereich der Diagnostik konnten zahlreiche molekulare und zytogenetische Aberrationen bei Patienten mit AML aufdecken, die relevante prognostische Bedeutung besitzen (3). Anhand dieser genetischen Veränderungen gelingt die Zuordnung der Patienten zu bestimmten Risikogruppen (Standardrisiko-, intermediäres Risiko-, Hochrisiko-AML), die sich teils in risikoadaptierten Therapieverfahren äußert (4). Zu den günstigen prognostischen Subgruppen gehören z.B. die sog. Core-Binding-Faktor (CBF)-Leukämien mit t(8;21)(q22;q22) und inv(16)(p13q22) sowie die AML mit Mutation in NPM1, einer Translokation t(1;11) oder Doppelmutation in CEBPA (2). Die Klassifikation der Hochrisiko-AML ist hingegen international noch nicht einheitlich geregelt. Sie umfasst teils eine Vielzahl genetischer Aberrationen wie z.B. t(4;11)(q21;q23); MLL/AF4; t(5;11)(q35.3;p15); NUP98/NSD1; t(6;11)(q27;q23); MLL/AF6 oder t(10;11)(p12;q23); MLL/AF10 und wird um das Therapieansprechen der Leukämie ergänzt (2). Um hier einheitliche risikoadaptierte Therapieprotokolle zu etablieren, sind zukünftig internationale, studiengruppenübergreifende Analysen unumgänglich.
 

Überleben von Kindern und Jugendlichen mit AML
 
Die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit AML zeigt eine deutliche Besserung über die Zeit.

Das Langzeitüberleben von Kindern mit AML hat sich in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert (5-9). Die 5-Jahres-OS-Rate der knapp 2.000 in den AML-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster)-Studien registrierten Patienten lag zwischen 1987 und 1992 noch bei 49±3%, wohingegen sie bis 2012 stetig bis auf 76±4% anstieg (p<0,0001) (Abb. 1A) (10).
 
Andere nationale und internationale Studiengruppen präsentieren ähnliche Ergebnisse: das OS liegt im internationalen Vergleich zwischen 50% (PPLLSG=Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group) und 76% (Japanese Childhood AML cooperative study) (11, 12).
 
Die Entwicklung des EFS, gemessen als der Zeitraum zwischen Erstdiagnose und dem ersten Ereignis (Rezidiv, Tod, Versagen der Induktionstherapie, Auftreten von Sekundärtumoren) verbesserte sich, trotz der stetigen Intensivierung der Erstlinienbehandlung hingegen deutlich geringer (Abb. 1A) (10). Die Lücke zwischen EFS und OS begründet sich v.a. in der nahezu unveränderten Rate von Rezidiven und Nicht-Ansprechen (Abb. 1B). Die Rezidivraten unterscheiden sich im internationalen Vergleich nur geringfügig und bewegen sich in einem Bereich von 21% (SJCRH=St Jude Children’s Research Hospital) und 35% (MRC=Medical Research Council) (9, 13).
 
Abb. 1: Überlebenswahrscheinlichkeiten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. A) Entwicklung des Überlebens pro 6-Jahres-Zeitraum. Die Daten sind als 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit des EFS und OS dargestellt (mod. nach (10)). B) Überblick über verschiedene Ereignisse (früher Tod, Tod in kompletter Remission (CR), Nicht-Ansprechen, Rezidiv, andere) bei AML-Patienten pro 6-Jahres-Zeitraum. Die Ereignisse (als kumulative Inzidenzen) sind der 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit für EFS gegenübergestellt (mod. nach (10)). C) Überblick über verschiedene Todesursachen als kumulative Inzidenzen bei AML-Patienten (Blutungen, Infektionen, SCT-bedingt, krankheitsbedingt). Demgegenüber steht das 5-Jahres-OS (mod. nach (10)). *kürzerer Zeitabschnitt für ausreichendes Follow-up
Überlebenswahrscheinlichkeiten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

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