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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. März 2018 ALL: Stellenwert der Pegaspargase in Behandlungsprotokollen von Kindern und Erwachsenen

„Die akute lymphatische Leukämie (ALL) tritt als seltene Erkrankung in jedem Lebensalter auf – bei Kindern ist sie allerdings eine der häufigsten Krebserkrankungen“, sagte PD Dr. Arend von Stackelberg, Berlin. Seit 1994 ist Aspargase ein bewährter Teil der antineoplastischen Kombinationstherapie bei ALL-Patienten jeden Alters. Im Dezember 2017 wurde Aspargase in lyophilisierter Formulierung mit verlängerter Haltbarkeitsdauer als pegylierte native-L-Asparaginase (Oncaspar®) in der EU sowie Norwegen, Liechtenstein und Island als Teil der Erstlinientherapie zugelassen und wird ab Sommer 2018 in Deutschland verfügbar sein.
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„Die früher verwendete native E. coli-Asparaginase (Halbwertszeit von 11-22 h) barg als Fremdeiweiß immer das Risiko einer Allergie, zudem für Pankreatitis, Lebertoxizität und Thromboembolien“, so von Stackelberg. Die nun zugelassene Pegaspargase hat nicht nur eine Halbwertszeit von ca. 136 h, sondern ist auch weniger immunogen und 2 Jahre haltbar. „Bei Kindern mit ALL liegen die Überlebensraten bei 90% – die Therapie ist allerdings sehr intensiv mit Induktion, Konsolidierung, Re-Induktion und Erhaltung, i.d.R. unter Einsatz von Chemo-Radiotherapie, zielgerichteter Therapie sowie Stammzelltransplantation“, sagte er. Immunologisch wird nach B- und T-Zell-ALL unterschieden. Da die Erkrankung sehr heterogen ist, hat die zugrundeliegende Genetik eine hohe prognostische Bedeutung. So haben z.B. Patienten mit einer Translokation t(9;22) (Ph/BCR-ABL-Positivität) eine ungünstigere, Patienten mit t(12;21) hingegen eine sehr gute Prognose, erläuterte von Stackelberg. Nach weiteren Parametern wie Alter, Anssprechen auf die Induktionstherapie, initialer Leukozytenzahl und Rezidivrisiko wird zwischen Standard- und Hochrisiko-ALL stratifiziert.

Leukämische Blasten sind im Gegensatz zu gesunden Zellen nicht in der Lage, L-Asparagin selbst herzustellen, sondern sie holen sich dieses aus dem Blutserum. L-Asparaginase bewirkt im Blutserum einen Asparagin-Mangel, sodass leukämische Blasten absterben. Dass dieser zielgerichtete Wirkmechanismus als Teil eines Behandlungs-protokolls wirksam ist, wurde in klinischen Studien bei neudiagnostizierten pädiatrischen ALL-Patienten (1, 2) belegt. DeAngelo et al. konnten darüber hinaus zeigen, dass eine gegenüber dem Erwachsenen-Protokoll für Kinder intensivierte L-Asparaginase-Therapie zu einem besseren Outcome führt, bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit (3). Ältere Kinder (> 9 Jahre) konnten die Therapie länger tolerieren, und deren Dauer korrelierte mit dem ereignisfreien Überleben.

Aufgrund dieser Daten wurde auch für erwachsene ALL-Patienten ein intensiviertes Protokoll durchgeführt (4). Das krankheitsfreie Überleben nach 4 Jahren lag insgesamt bei 73%, bei < 40-Jährigen 81%, das 4-Jahres-OS bei 72% (< 40 Jahre: 83%). Die Studie AIEOP-BFM ALL 2009 der Deutschen Krebshilfe geht den Fragen nach, ob das Therapieergebnis von erwachsenen Patienten mit Vorläufer-B-ALL (mittlere Risikogruppe) durch Pegaspargase über 20 Wochen in der Re-Intensivierung verbessert werden kann, sowie, ob Patienten der Hochrisiko-Gruppe von einer um 24 Tage verlängerten Gabe von Pegaspargase in Induktion/Konsolidierungstherapie profitieren.

Die Empfehlungen für erwachsene ALL-Patienten richten sich nach der German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GMALL) (5). 75% der ALL-Fälle bei Erwachsenen betreffen die B‑Zellreihe, 25% sind der T-Zellreihe zuzurechnen. Für Therapieentscheidungen wird aktuell bei Ph/BCR-ABL-negativer ALL die minimale Resterkrankung (MRD) hinzugezogen. Bei Ph/BCR-ABL-positiver ALL wird BCR-ABL quantitativ bestimmt und die Patienten erhalten zusätzlich Imatinib. „Bei Erwachsenen mit ALL liegt die Überlebensrate nur bei 60%, teils wegen ungünstiger genetischer Abberrationen, teils weil sie die Therapie z.B. aufgrund von Komorbiditäten oder hohen Alters nicht vollumfänglich erhalten können, sagte Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt. Da selbst Fachärzte im Jahr nur 1-10 neudiagnostizierte erwachsene Patienten sehen, ist die Organisation der Studiengruppen mit Qualitätsstandards, Therapieempfehlungen und Register, wie sie die Studiengruppe GMALL initiiert hat, so wichtig, betonte Gökbuget. Über www.kompetenznetz-leukaemie.de sollen möglichst viele Patienten in Studien eingebracht werden. „Wir wollen die Chemotherapie weiter optimieren und gleichzeitig zielgerichteter therapieren. Pegaspargase ist in diesem Kontext ein wichtiges Medikament, da es keine maßgebliche Knochenmarktoxizität oder Kreuzresistenzen mit anderen Zytostatika hat und bei intensivierter Gabe eine Steigerung der Komplettremissionsrate ermöglicht“, erläuterte sie. Gleichzeitig hat man aufgrund der Seltenheit der Erkrankung bei Erwachsenen mit dem Medikament weniger Erfahrung. Hier steht bei Adipositas oder Fettleber die Lebertoxizität stärker im Vordergrund, ein supportivtherapeutisches Nebenwirkungsmanagement wird empfohlen. „Den Vorteil einer Pegaspargase-Therapie sollte man Erwachsenen nicht vorenthalten, es empfiehlt sich aber der Einstieg mit einer niedrigen Dosis.“

(ab)

Quelle: „ALL: Zulassung von Oncaspar® in lyophilisierter Formulierung ermöglicht eine noch bessere Patientenversorgung“, DKK, 23.02.2018, Berlin; Veranstalter: Shire

Literatur:

(1) Silverman L et al. Blood 2001;97:1211-18.
(2) Vora A et al. Lancet Oncol 2014;15:809-18.
(3) DeAngelo DJ et al. Leukemia 2015;29:526-34.
(4) Haiat S et al. Leuk Res 2011;35:66-72.
(5) Gökbuget N et al. Onkopedia-Leitlinie ALL, unter https://www.onkopedia.com/


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