Donnerstag, 12. Dezember 2019
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HDAC-Inhibition: Neuer Wirkmechanismus zur optimierten Therapie des Multiplen Myeloms

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Hypermethylierungen bewirken meist das Stilllegen von Genen. Die Umkehrung solcher epigenetischer Prozesse beispielsweise durch Histon-Deacetylase-Inhibitoren werden als synergistisch wirksame Ergänzung bereits bestehender Regime bei Multiplem Myelom (MM) eingesetzt. Multiple-Myelom-Zellen gewinnen offenbar epigenetische Eigenschaften von undifferenzierten Zellen wieder zurück - oder haben die epigenetische Signatur einer potentiellen Myelom-Stammzell-Progenitorzelle behalten.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) wie Vorinostat (Studie VANTAGE 088,(1)) und Panobinostat (PANORAMA1-Studie, (2)) sind eine wichtige neue Wirkmechanismus-Klasse für die Therapie dieser monoklonalen Gammopathie. 

HDACi modulieren das Transkriptionsprofil der Zellen. Studien haben gezeigt, dass die Überexpression von Class-I-Histon-Deacetylasen (HDAC) bei Patienten mit Multiplem Myelom mit einem kürzeren progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) assoziiert ist (3). Class-I-HDAC-Inhibitoren sind synergistisch wirksam in Kombination mit Proteasominhibitoren wie Bortezomib, weil deren zytotoxische Wirkung verstärkt wird. Durch HDAC-Inhibition können Myelomzellen zudem wieder empfindlich gegenüber Proteasominhibitoren und IMiDs werden.

Panobinostat hat im Februar 2015 als erster pan-DAC-Inhibitor die FDA-Zulassung zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom (RRMM) erhalten für Patienten mit mindestens 2 Vortherapien, darunter Bortezomib und ein immunmodulierendes Therapeutikum (IMiD), die EU-Zulassung für Panobinostat wurde vom CHMP im Juli 2015 empfohlen.

Allerdings treten unter pan-HDACi mehrGrad  3/4 Diarrhoen, kardiale Events und Arrhythmien auf als in der jeweiligen Kontrollgruppe. Möglicherweise verträglicher als die pan-HDAC-Inhibition könnte daher die spezifische HDAC-Inhibition sein. Dal vor allem HDAC6 die Methylierung von α-tubulin und dem "Aggresome-Degradation-Pathway" reguliert, und Myelom-Zellen für eine HDAC6-Inhibition empfindlich sind, ist HDAC6 ein aussichtreiches Target.

In Kombination mit Pomalidomid laufen bereits Sudien mit dem oralen, HDAC6-selektiven Ricolinostat (4)(ACY-1215), Dexamethason und Pomalidomid (NCT01997840) sowie dem oralen, als Tablette applizierbaren HDAC6-Inhibitor ACY-241 (NCT02400242). Diese Kombination reduziert zudem die Expression der Transkriptionsfaktoren MYC and IRF4, die beim Multiplen Myelom mit dem Progress in Zusammenhang stehen.

Mehr aktuelle Berichterstattung zum Wirkmechanismus HDAC-Inhibition sowie zum Multiplen Myelom finden Sie unter www.journalonko.de.

Literatur:

(1) Dimopoulos M et al. Lancet Oncol. 2013;14:1129-1140

(2) San-Miguel JF et al. Lancet Oncol. 2014;15:1195-1206

(3) Mithraprabhu S et al. Epigenetics. 2014 Nov;9(11):1511-20.

(4) Quayle SN et al. 2015. AACR Abstract 5380 

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