Schilddrüsenkarzinom | Beiträge ab Seite 2

Die Thyreoidektomie hat in der Behandlung aller Schilddrüsenkarzinomentitäten eine zentrale Rolle. Dies gilt für die differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTCs, papillär und follikulär), aber auch für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC, C-Zell-Karzinom) und für das schlecht differenzierte und das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC). Nur in ausgewählten Fällen ist eine limitierte Resektion der Schilddrüse (Hemithyreoidektomie) bei papillären und seltener bei medullären Mikrokarzinomen ausreichend. Klinisch oder bildmorphologisch auffällige zervikale Lymphknotenmetastasen sollten bei allen Tumorentitäten entfernt werden. Die prophylaktische zentrale Lymph­adenektomie ist bei der fehlenden Radioiodsensitivität von MTCs indiziert. Die prophylaktische zentrale Lymphadenektomie bei papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTCs) wird kontrovers diskutiert. Hier müssen der Nutzen (etwas geringere Rezidivrate ohne Effekt auf das Langzeitüberleben) und das erhöhte Risiko des permanenten Hypoparathyreoidismus gegeneinander abgewogen werden.

Differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTCs) zeichnen sich durch die Expression des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) aus. Im Gegensatz zu den medullären (MTCs) oder anaplastischen (ATCs) Schilddrüsenkarzinomen weisen sie dadurch eine diagnostische und therapeutische Adressierbarkeit mittels radioaktiver Iod-Nuklide auf. Die therapeutisch wichtigste nuklearmedizinische Therapieoption bei DTCs ist die Radioiod-Therapie (RIT), die auch bei metastasierten Stadien eine kurative Therapieoption darstellt. Bei Verlust des NIS kann eine Redifferenzierung mittels MAPK-Inhibitoren eine Therapiemöglichkeit sein. Die Behandlung mittels Radioliganden über die Somatostatin­rezeptor- und Prostataspezifisches-Membranantigen-Expression zeigt in den wenigen vorliegenden Studien ein sehr ­heterogenes Therapieansprechen, zudem findet sich nicht in allen Tumoren eine ausreichende Expression, sodass es sich hierbei um einen experimentellen Ansatz für individuelle Patient:innen handelt.

Für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stehen inzwischen viele neue Substanzen zur zielgerichteten Therapie zur Verfügung. Ein großer Durchbruch konnte mit den RET-Kinase-Inhibitoren erzielt werden, sagte Prof. Dr. Martin Sebastian, Frankfurt. Selpercatinib ist der erste hoch selektive RET-Kinase-Inhibitor, der inzwischen in 3 Indikationen zugelassen ist: bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven NSCLC nach Platin-basierter Chemotherapie sowie beim fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom und RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom.

„Warum ist eine bestimmte Zelle eine Krebszelle geworden?“ ist die wesentliche Frage beim Bronchialkarzinom, konstatierten Experten während der diesjährigen DGHO-Tagung, die im Hybridformat abgehalten wurde. „Wenn wir verstehen, was den Tumor antreibt, können wir zielgerichtet therapieren“, erklärt PD Dr. Niels Reinmuth, München. Inzwischen entwickelt sich das Feld der zielgerichteten Therapien immer weiter. Bekannt sind Mutationen/Translokationen von EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600 E, RET, NTRK, KRAS und weitere, für die jeweils zielgerichtete Therapien entwickelt wurden.

Der RET-Inhibitor Selpercatinib (Retsevmo^®) ist als erste hochselektive Therapie für Patienten mit RET-bedingten Tumoren zugelassen worden. Prof. Dr. Dr. Matthias Kroiß, München, erläuterte den Einsatz dieser Subs­tanz als Monotherapie bei RET-fusionspositiven Schilddrüsenkarzinomen und bei RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinomen (MTC).

Die Firma Bayer unterstützt offiziell die „Nationale Dekade gegen Krebs“ und setzt sich als forschendes Pharmaunternehmen dafür ein, über die Möglichkeiten und Vorteile der Präzisionsonkologie aufzuklären und diese zu fördern. Bei einem LinkedIn Live Event diskutierten Experten über den hohen Stellenwert der molekularen Diagnostik in der Onkologie, mit deren Hilfe Treibermutationen identifiziert werden können, was letztlich die Anwendung präzisionsonkologischer Therapien möglich macht.

Für Patienten mit RET-fusionspositivem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) steht nun mit Selpercatinib (Retsevmo^®) der erste hochselektive RET-Inhibitor zur Verfügung. In der zulassungs­relevanten Studie konnte Selpercatinib ein starkes und anhaltendes Ansprechen bei günstiger Verträglichkeit zeigen (1). Voraussetzung für die Therapie mit Selpercatinib ist die molekularbiologische Abklärung des RET-Status. Die Ergebnisse, die zur Zulassung geführt hatten, sowie die Bedeutung der Zulassung für die Patienten diskutierten Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, und Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln.

Die EU-Kommission (EMA) hat den RET-Inhibitor Selpercatinib (Retsevmo^®) (1) in der Europäischen Union parallel in 3 Indikationen als Monotherapie zugelassen (1). Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen; Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen; Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen.

Larotrectinib ist ein im zentralen Nervensystem aktiver, hoch selektiver Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptorkinase (TRK) und konnte bei verschiedenen Tumorentitäten mit einer TRK-Fusion zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 79% und einer medianen Dauer des Ansprechens (DoR) von 35,2 Monaten führen, weshalb er von EMA und FDA für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Karzinom mit TRK-Fusion zugelassen wurde. Eine Subgruppenanalyse zeigte nun, dass Larotrectinib bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-medullären Schilddrüsenkarzinom mit TRK-Fusion hoch wirksam und dabei gut verträglich ist. Daher sollte eine Testung auf TRK-Genfusionen bei diesen Patienten routinemäßig erfolgen.

Etwa 20 Millionen Menschen in Deutschland haben einen oder mehrere Schilddrüsenknoten. Treten Beschwerden wie Nervosität oder Schläfrigkeit auf, sollte eine Behandlung erfolgen. Viele Patienten mit gutartigen Knoten, die eine Operation unter Vollnarkose oder eine Radiojodtherapie ablehnen, können seit kurzem eine neue Behandlungsmethode wählen, die bereits seit etwa 15 Jahren erfolgreich in Asien eingesetzt wird: die Thermoablation. Je nach Knotengröße kommen hier unterschiedliche Verfahren zum Einsatz, die das Gewebe mit Hitze zerstören.

Klassische Studienkonzepte werden zunehmend verlassen. Gründe sind vermehrt neue Substanzen in klinischer Prüfung und die steigende Zahl molekular definierter Strukturen für zielgerichtete Therapien. Diese Entwicklungen machen flexiblere Studiendesigns unabdingbar. Das Enrichment-Design basiert auf der Selektion von Subpopulationen mit maximaler Ansprechwahrscheinlichkeit. Das Umbrella-Design ermöglicht die Differenzierung von Patienten einer Tumorentität in diverse Subgruppen mit spezifischen Therapie-Armen. Basket-Studien ermöglichen die Entitäten-übergreifende Rekrutierung vordefinierter Patienten-Gruppen. Adaptive Elemente erlauben Modifikationen im Studiendesign während der Durchführung der Studie. Diese Entwicklungen erleichtern eine zügige Priorisierung präklinisch zur Verfügung stehender Substanzen und schnelle Zulassungen, erfordern aber einen kritischen Umgang mit den Studiendaten sowie die weitere Evaluierung nach der Zulassung.

Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sorafenib (Nexavar^®) ist heute nicht nur Standardtherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom, sondern seit 2007 auch die einzige zugelassene systemische Therapie beim hepatozellulären Karzinom (HCC). Seit 2014 besteht eine Zulassung von Sorafenib beim progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinom und schließt damit eine Therapielücke.

Das differenzierte Schilddrüsenkarzinom zeigt eine zunehmende Inzidenz und ist die häufigste Neoplasie endokriner Organe. Der klinische Verlauf der Erkrankung ist heterogen und reicht vom indolenten Zufallsbefund bis zum therapierefraktären Verlauf. Standardtherapie ist die onkologische Resektion und die risikoadaptierte Radiojodtherapie. Die TSH-suppressive Therapie verbessert das Überleben über alle Tumorstadien und wird im metastasierten Stadium und bei inkomplettem Ansprechen empfohlen. Der primäre oder sekundäre Verlust der physiologischen Radiojod(131I)-Speicherung ist prognostisch ungünstig. Aktuelle, zielgerichtete Therapien mit Multityrosinkinase-Inhibitoren stellen einen vielversprechenden Ansatz für dieses Patientenkollektiv dar und können das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern. Die Indikationsstellung und Überwachung dieser Therapien erfordert eine hohe Expertise im Umgang mit den Tyrosinkinase-Inhibitor-spezifischen Nebenwirkungen.