Ruxolitinib | Beiträge ab Seite 4

Es gibt Hinweise darauf, dass eine FGFR-Translokation in die Pathogenese des Gallengangskarzinoms involviert ist. Im FIGHT-Studienprogramm wird der selektive FGFR1/2/3-Inhibitor Pemigatinib derzeit in Phase-II-Studien untersucht. Während des ESMO-Kongresses wurde eine Interimsanalyse der Studie FIGHT-202 im Rahmen einer Poster-Diskussionssitzung vorgestellt (1).

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat im Juli 2018 ihre Leitlinie zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen (MPN) aktualisiert (1) und damit neuen molekularpathologischen Erkenntnissen Rechnung getragen. Vieles liegt allerdings weiterhin im Dunkeln: So sind 10-15% der Patienten mit essentieller Thrombozythämie und primärer Myelofibrose triple-negativ, weisen also keine der 3 bekannten Driver-Mutationen im JAK2-, Calreticulin- oder MPL-Gen auf. Neben Driver-Mutationen sind offenbar auch Passenger-Mutationen in Genen, die die Zellproliferation regulieren, an der Entstehung von MPN beteiligt, darunter TET2, ASXL1 oder EZH2. Auf europäischer Ebene hat das European LeukemiaNet (ELN) seine Empfehlungen ebenfalls aktualisiert (2).

Nach Ergebnissen der Phase-IIIb-Expanded-Access-Studie JUMP wird bei Myelofibrose ein besonders gutes Ansprechen der Milz auf die Therapie mit Ruxolitinib hin erreicht, wenn der Januskinase-Inhibitor nicht zu spät und ausreichend dosiert eingesetzt wird. Eine weniger weit fortgeschrittene Erkrankung, eine Ruxolitinib-Dosis von mind. 10 mg (2x täglich) innerhalb von 12 Wochen und Ruxolitinib als Erstlinientherapie waren unabhängige Faktoren für ein gutes Milzansprechen (1).

Erstmals zeigte eine auf dem EHA vorgestellte Studie, dass das Gesamtüberleben von Polycythaemia vera (PV)-Patienten, die Hydroxyurea(HU)-intolerant oder -resistent sind, unter der Therapie mit Ruxolitinib (Jakavi^®) im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) signifikant verbessert werden kann (1). Auch das Thromboserisiko der Patienten verringerte sich signifikant gegenüber BAT.

Ruxolitinib gilt als Standardtherapie für Patienten mit Primärer Myelofibrose (PMF) mit symptomatischer Splenomegalie und/oder führender vegetativer Symptomatik. Bei der Polycythaemia Vera (PV) hingegen ist es bisher nur in Zweitlinie zugelassen und für Patienten mit Essentieller Thrombozythämie (ET) überhaupt nicht. Im folgenden stellen wir Ihnen eine Studie vor, die den Einsatz von Ruxolitinib in Erstlinie bei Hochrisiko-Patienten mit PV und ET testet.

Die Milz ist das größte Organ des Immunsystems, das beim erwachsenen, gesunden Menschen zwischen 50 g und 250 g (Median 150 g) wiegt (1) und < 13 cm x 5 cm misst (2). Beim gesunden Menschen ist die Milz in der körperlichen Untersuchung nicht tastbar. Ihre Hauptaufgabe ist die Filtration des Blutes mit dem Ziel, Mikrorganismen, Eiweiße und zelluläre Blutbestandteile aus dem Blutstrom zu entfernen. Darüber hinaus werden sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort in der Milz initiiert. Im Fetus (sowie unter bestimmten Bedingungen beim Erwachsenen) ist die Milz Ort der extramedullären Blutbildung (EMH). In der Praxis spricht man bei einer Milzgröße ab 13 cm von einer relevanten Splenomegalie. Mögliche Ursachen und die differentialdiagnostische Abklärung einer Splenomegalie werden in diesem Artikel erläutert.

Bereits zum zweiten Mal trafen sich Hämatologen zum Treffen der „German Study Group Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN)“ zum fachlichen Austausch, dieses Mal – unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Konstanze Döhner – in Ulm. Die Gruppe hat sich 2015 aus den deutschen Studiengruppen für myeloproliferative Neoplasien, MPN-SAL und MPN-SG, zusammengeschlossen und ein gemeinsames zentrales Register mit angeschlossener Biomaterialbank initiiert. Eine aktuelle Auswertung des Registers, das gegenwärtig mehr als 2.500 Patienten in über 60 Zentren umfasst, stellte Prof. Dr. Steffen Koschmieder, Aachen, vor. Außerdem wurden laufende und geplante Studien präsentiert. Ein Fokus der aktuellen MPN-Versorgungsforschung liegt neben der Symptomkontrolle und der Reduktion der Splenomegalie auf der Vermeidung von sowohl Thrombosen als auch Blutungen.

Eine nicht offensichtlich einzuordnende Eosinophilie sollte diagnostisch abgeklärt werden, insbesondere wenn der Wert der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut 1.500/µl übersteigt (definiert als Hypereosinophilie, HE). Weil die HE allein unspezifisch ist, mit ihr viele Symptome assoziiert sind und sie als Begleitphänomen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vorkommt, spielt sie eine mehr oder weniger große Rolle im gesamten Bereich der Inneren Medizin. Ihren Schwerpunkt hat sie – als Ursprungsort des Geschehens – insbesondere im Gebiet der Hämatologie (Leukämie und Lymphome), aber auch in der Rheumatologie/Immunologie (Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden) sowie der Pneumologie (Lunge eines der am häufigsten betroffenen Organe).

Durch die Einführung der JAK1/2-Inhibitoren wurde die Therapie der Myelofibrose in den letzten Jahren revolutioniert. Diese neue Therapieoption hat sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung der Patienten mit Myelofibrose deutlich verbessert. Lesen Sie im Folgenden, auf welche klinische Zeichen Sie achten müssen, welche diagnostischen Schritte einzuleiten sind und wie die Myelofibrose aktuell behandelt wird.

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie Polycytaemia Vera (PV), Essentieller Thrombozythämie (ET) oder Primärer Myelofibrose (PMF) weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse auf, sowohl für das Erstereignis als auch für Rezidiv-Thrombosen. Zudem ist die Mortalität solcher Komplikationen bei diesen Patienten signifikant erhöht. Da MPN chronische Erkrankungen sind, die in aller Regel nicht ausheilen, werden Patienten nach Auftreten eines thrombotischen oder thromboembolischen Erstereignisses dauerhaft therapeutisch antikoaguliert. Dies erfolgt zumeist mit Vitamin K Antagonisten (VKA), neuerdings jedoch auch vermehrt mit Nicht-Vitamin-K-inhibierenden oralen Antikoagulanzien (NOAKs). Im Fall von isolierten arteriellen Ereignissen kann auch eine alleinige Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern inidiziert sein. Zusätzlich zu der durch Antikoagulanzien und Plättchenhemmer hervorgerufenen gesteigerten Blutungsneigung besteht ein deutlich erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen durch krankheitsassoziierte Faktoren wie ein erworbenes von Willebrand-Syndrom, gastroösophageale Varizen oder eine Thrombozytopenie. Der vorliegende Beitrag fasst die wichtigsten Punkte einer erfolgreichen Prävention und Therapie von thromboembolischen Ereignissen und Blutungskomplikationen bei Patienten mit MPN zusammen.

Im Mai 2016 hat das offene, multizentrische, nicht interventionelle Register zur Darstellung der Behandlungsrealität bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register) begonnen. Die ursprüngliche Planung sah eine Aufnahme von 1.000 Patienten aus bis zu 100 Praxen/Ambulanzen in Deutschland bis zum Mai 2018 vor, doch bereits bis August 2017 (14,5 Monate) sind 1.021 Patienten in das Register aufgenommen worden. Eine erste Datenanalyse über 857 Patienten konnte auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO 2017) vorgestellt werden (Poster 549). Von den Hämatologen wurden die Essentielle Thrombozythämie (38%), die Polycytaemia Vera (30%) und die Myelofibrose (19%) als die 3 häufigsten Diagnosen angegeben. Bei 649 Patienten (75,7%) lag neben der klinischen Diagnose des Hämatologen auch die histologische Diagnose eines Pathologen vor, die bei 68 von 649 Patienten (10,5%) diskrepant war. Bei kommenden Auswertungen werden die Therapiestrategien bei den verschiedenen MPN-Subklassen im Vordergrund stehen.

In der Phase-III-Studie RESPONSE waren 222 Patienten mit Polycythaemia vera (PV), die gegen Hydroxyurea resistent waren oder es nicht vertrugen, randomisiert mit dem JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®) oder mit der besten sonst verfügbaren Therapie behandelt worden.

Die Eisenchelation mit Deferasirox-Filmtabletten und die Senkung des Hämatokrits sowie damit eventuell des Thrombose-Risikos mit Ruxolitinib waren Themen eines Satellitensymposium von Novartis beim DGHO-Kongress 2017 in Stuttgart.

Die Polycythaemia vera (PV) ist eine myeloproliferative Erkrankung mit erhöhter Proliferation der 3 hämatopoetischen Zelllinien, einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und hoher Symptomlast. In der Therapie der PV versucht man vor allem, den Hämatokrit auf einen Wert von unter 45% zu begrenzen. In der randomisierten RESPONSE-2-Studie (1) konnte der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib bei PV-Patienten ohne tastbare Splenomegalie, die gegen Hydroxy-harnstoff resistent waren oder diesen nicht vertrugen, nach 28 Wochen den Hämatokrit deutlich besser kontrollieren als eine konventionelle Vergleichstherapie. In Madrid wurden die 80-Wochen-Daten der Studie präsentiert.

Die JUMP-Studie mit insgesamt 2.233 Patienten weltweit ist die bislang größte Studie zur Ruxolitinib-Therapie bei Myelofibrose. Die Studie evaluierte die DIPSS*-Risikogruppen hinsichtlich ihres Ansprechens auf Ruxolitinib (1): Patienten mit einem niedrigen DIPSS-Risiko-Score unter Ruxolitinib erreichten hinsichtlich der Milzreduktion ein besseres Ansprechen und profitierten besonders gut. In der Studie war diese Gruppe in der Regel jünger und seltener in einem progredienten Stadium als Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko-Score. Das zeigt, dass ein früher Behandlungsbeginn mit Ruxolitinib vorteilhaft sein kann.

Eine Therapie mit Ruxolitinib sollte bei Myelofibrose (MF)-Patienten rechtzeitig begonnen und möglichst auf eine Dosis von ≥ 10 mg 2x täglich titriert werden, um die Chance auf ein gutes therapeutisches Ergebnis zu verbessern. Dies machten die Ergebnisse einer großen italienischen Beobachtungsstudie (1) deutlich, über die Francesca Palandri, Bologna, berichtete.

Hauptmerkmale der Polycythaemia vera sind ein erhöhter Hämatokrit sowie häufig auch eine Leuko- und Thrombozytose. Durch herkömmliche Therapien wie Aderlass und Hydroxyharnstoff kann das Blutbild oft nicht ausreichend kontrolliert werden. Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib ist für Patienten, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxyharnstoff sind, den bisherigen Optionen signifikant überlegen, wie bei einem Pressegespräch von Novartis anlässlich der DGHO-Jahrestagung in Leipzig betont wurde.

Patienten mit Polycythaemia vera, bei denen eine Erstlinientherapie mit Hydroxyurea versagt hat oder die diese Substanz nicht vertragen, sprechen auf den JAK-Inhibitor Ruxolitinib besser an als auf alle anderen verfügbaren Therapien. Was bereits für Patienten mit Splenomegalie galt, konnte in der Phase-III-Studie RESPONSE-2 nun auch für Patienten ohne Milzvergrößerung nachgewiesen werden.

Die Therapiemöglichkeiten zahlreicher hämatologischer Erkrankungen haben kürzlich bedeutsame Weiterentwicklungen erfahren. In Anbetracht dessen standen auf einem Presse-Gipfel in Berlin wissenschaftliche Highlights der diesjährigen ASCO- und EHA-Jahrestagungen im Vordergrund.

Myelofibrosepatienten mit Hochrisikomutationen weisen ein erhöhtes Risiko für eine leukämische Transformation auf und haben ein geringeres Gesamtüberleben. Für diese Hochrisikosubgruppe gibt es gegenwärtig keine etablierten Therapieformen. Die aktuelle rekrutierende Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02598297) untersucht Ruxolitinib in dieser Patientenpopulation.