Novartis | Beiträge ab Seite 9

Die Myelofibrose (MF) ist eine chronische, myeloproliferative Erkrankung, die durch Knochenmarkfibrose, Spleno­megalie und Anämie/Zytopenie charakterisiert ist (1). Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®*) stellt bei primärer (PMF) und Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelo­fibrose (Post-ET-MF) die erste zugelassene medikamentöse Therapie bei symptomatischer Splenomegalie oder krankheitsbedingten Symptomen dar (2). In der Phase-III-Studie COMFORT-II war Ruxolitinib hinsichtlich der Symptom­kontrolle und der Verminderung des Milzvolumens gegenüber Standardtherapien überlegen und zeigte eine gute ­Verträglichkeit (3, 4). Daten aus der gepoolten 5-Jahres-Analyse beider Studien legten zudem nahe, dass Ruxolitinib auch einen günstigen Effekt auf das Gesamtüberleben (OS) der Patienten hat (medianes OS 5,3 vs. 3,8 Monate in der ITT-Population; HR=0,70) (5). Real-World-Daten, die beim diesjährigen EHA-Kongress vorgestellt wurden, spiegeln den therapeutischen Stellenwert von Ruxolitinib auch im klinischen Versorgungsalltag wider (6, 7).

Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie Polycythaemia vera (PV), Essentieller Thrombozythämie (ET) oder Myelofibrose (MF) leiden, haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein deutlich erhöhtes Risiko für venöse und arterielle Thrombosen, die mit erhöhter Morbidität und Mortalität einhergehen (1, 2). Eine britische Kohortenstudie untersuchte auf Basis des großen landeseigenen Patientenregisters Clinical Practice Research Datalink (CPRD), ob die kardiovaskuläre Gesundheit und das Thromboserisiko von MPN-Patienten in der Primärversorgung im Vereinigten Königreich genug Beachtung findet (3). Es wurde deutlich, dass bezüglich des Managements kardiovaskulärer Risiken Optimierungsbedarf besteht.

Die internationale Querschnitts-Befragung I-WISh richtete sich als cross-sektionale Umfrage sowohl an Patienten mit der seltenen Autoimmunerkrankung Immunthrombozytopenie (ITP) als auch an deren behandelnde Ärzte. Bei der EHA-Jahrestagung 2021 wurde eine aktuelle Analyse vorgestellt, die die bevorzugten Behandlungsoptionen aus Sicht der Patienten und Ärzte in verschiedenen Ländern untersuchte. Darüber hinaus wurde die Frage beleuchtet, ob Therapieentscheidungen der Ärzte dadurch beeinflusst wurden, ob sie viele oder wenige ITP-Patienten behandeln (1).

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine erblich bedingte Multiorgankrankheit, die sich klinisch u.a. mit chronischer hämolytischer Anämie, erhöhter Infektneigung, schmerzhaften rezidivierenden vasookklusiven Krisen (VOCs) und damit verbundenen Organschäden präsentiert (1). Insbesondere die VOCs sind mit relevanter Morbidität und Mortalität assoziiert und stellen die Hauptursache für Krankenhausaufenthalte von SCD-Patienten dar (1). Beim EHA 2021 vorgestellte aktuelle Studiendaten fokussierten darauf, Risikofaktoren für VOCs in der Versorgungsroutine besser zu erkennen und einfacher zu dokumentieren (2, 3).

Die demographische Entwicklung hin zu immer älter werdenden Patient:innen und die somit jahrzehntelange Exposition gegenüber UV-Licht werden voraussichtlich auch weiterhin zu einer steigenden Tendenz von Hauttumoren führen. Die häufigsten kutanen Neoplasien sind Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome und das maligne Melanom. Seltene Hauttumoren sind z.B. das Merkelzellkarzinom (MCC) und das Angiosarkom. In dieser Übersichtsarbeit wird die aktuelle Datenlage zu den beiden zuletzt genannten Entitäten näher beleuchtet.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Die zielgerichtete adjuvante Therapie von Betroffenen mit reseziertem Melanom des Stadiums III mit BRAF- und MEK-Inhibitoren erhöht die Wahrscheinlichkeit einer langfristigen Rezidivfreiheit, geht aber gerade in den ersten Behandlungsmonaten mit Nebenwirkungen einher, die zum Therapieabbruch führen können. Ein proaktives Fiebermanagement kann das verbessern.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Bei einem metastasierten Hormonrezeptor-positiven (HR+) und HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinom (mBC) sollten die Betroffenen als erste Therapieoption und über einen möglichst großen Zeitraum eine endokrinbasierte Therapie erhalten. Für die endokrine Therapie prämenopausaler Patientinnen wird von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Mamma als einziger CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (Kisquali^®) in Kombination mit GnRH-Agonisten und Aromatase-Inhibitoren mit einem Doppelplus empfohlen (1b B ++).

Die Myelofibrose (MF) ist eine chronische, myeloproliferative Erkrankung, die durch Knochenmarkfibrose, Splenomegalie und Anämie/Zytopenie charakterisiert ist (1). Eine Behandlung mit dem potenten JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib bewirkte in klinischen Studien eine Verbesserung der MF-bezogenen Symptome; Post-hoc-Analysen legten zudem eine Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten nahe (2, 3). Nun zeigt eine aktuelle, beim EHA-Kongress 2021 vorgestellte Post-hoc-Analyse der Phase-IIIb-Studie JUMP (4), dass die Ruxolitinib-Therapie bei Patienten mit ausgeprägter und weniger ausgeprägter Knochenmarkfibrose mit verbessertem Milzansprechen und einem Überlebensvorteil assoziiert war, der allerdings bei starker Fibrose weniger ausgeprägt war. Der klinische Nutzen eines frühen Einsatzes von Ruxolitinib konnte unabhängig vom Ausmaß der Knochenmarkfibrose zu Therapiebeginn bestätigt werden (5).

Bei myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko (HR-MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Der First-in-Class-TIM-3-Inhibitor Sabatolimab hat in einer Phase-1b-Studie in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA; Decitabin oder Azacitidin) bei HMA-naiven Patienten mit HR-MDS und neu diagnostizierter (ND) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, Ansprechraten von 64% bzw. 41% gezeigt (1). Bei der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie sowie Subgruppenanalysen vorgestellt (2). Sie untermauern die vielversprechenden Ansprechraten und das günstige Verträglichkeitsprofil der Sabatolimab-basierten Kombinationstherapie.

Behandlungsstandard bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) sind monoklonale Antikörper gegen die Komplement-Komponente 5 (C5). Allerdings bleiben trotz der Therapie 20 bis 50% der Patienten aufgrund einer weiterhin bestehenden extravaskulären Hämolyse transfusionsabhängig und weitere 20 bis 40% zeigen nach wie vor eine Anämie unterschiedlicher Ausprägung. Nun konnte erstmals ein Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse bei der PNH seine Wirksamkeit und gute Verträglichkeit zeigen. Wie bei der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 zu hören war, führte der neue orale Faktor-B-Inhibitor Iptacopan, der sowohl die intra- als auch die extravaskuläre Hämolyse bei der PNH hemmt, in einer Phase-II-Studie zu einer Normalisierung verschiedener hämolytischer Marker und zur Überwindung der Anämie (1).

Das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA) wird in Läsionen eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) stark exprimiert. 177Lu-PSMA-617 ist eine zielgerichtete Radioligandentherapie, die ß-Teilchen-Strahlung an PSMA-exprimierende Zellen und die umgebende Mikroumgebung abgibt. Die internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie VISION, deren Ergebnisse auf dem ASCO vorgestellt wurden, hat 177-Lu-PSMA-617 bei Männern mit PSMA-positivem mCRPC untersucht, die mit einem Androgenrezeptor-Signalhemmer der nächsten Generation und 1-2 Taxanen vorbehandelt waren (1).

Die Stratifizierung sollte bei Diagnose und regelmäßig im Krankheitsverlauf erfolgen, um einen möglichen Übergang von einer Niedrig- in eine Hochrisiko-PV nicht zu übersehen (1). Die empfohlene Primärtherapie bei Hochrisiko-PV ist eine medikamentöse zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (HU) oder Interferon alpha, die bei HU-Resistenz/-Intoleranz durch eine Zweitlinientherapie ersetzt wird, etwa mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®) (2, 3, 4). Real-World-Daten legen nahe, dass Hochrisiko-Patienten, die den Großteil der PV-Patienten ausmachen, im Versorgungsalltag oftmals nicht erkannt werden und entgegen der Leitlinienempfehlungen weiterhin Phlebotomien anstelle einer zytoreduktiven Primärtherapie erhalten (5).

Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).

Patienten, die an der seltenen Autoimmunerkrankung Immunthrombozytopenie (ITP) leiden, sind häufig einem hohen Leidensdruck ausgesetzt. Blutungssymptome, Thrombozytopenie, aber auch Fatigue und emotionale Belas­tungen bis hin zur Depression schränken die Lebensqualität der Patienten stark ein (1). Eine aktuelle Analyse der weltweit durchgeführten Querschnittsbefragung I-WISh bei ITP-Patienten und behandelnden Ärzten, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 vorgestellt wurde, machte deutlich, wie stark die Erkrankung das emotionale Wohlbefinden der Patienten in Mitleidenschaft zieht (2). Weitere beim ASH-Meeting präsentierte Beiträge zur I-WISh-Studie untermauerten erneut den negativen Einfluss des Symptoms Fatigue (3) und machten klar, dass sich ITP-Patienten um die Nebenwirkungen einer Kortikosteroid-Therapie sorgen (4).

Eine Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®*) kann bei Hydroxyurea (HU)-resistenten bzw. -intoleranten Patienten mit Polycythaemia Vera (PV), die keine vergrößerte Milz haben, im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) im Langzeitverlauf über 5 Jahre zu einer anhaltenden Hämatokritsenkung mit vermindertem Phlebotomiebedarf und einem Rückgang thromboembolischer Ereignisse (TEs) führen. Zudem können sich die ­PV-assoziierten Symptome und die Lebensqualität der Patienten verbessern, wie die unten beschriebenen Ergebnisse der 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie RESPONSE-2 zeigen, die im Rahmen einer Posterpräsentation bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurden (1). Aktuelle Ergebnisse einer internationalen ­multizentrischen Be­obachtungsstudie bestätigen darüber hinaus, dass es auch unter klinischen Alltagsbedingungen zu einer anhaltenden Hämatokrit­senkung über 52 Wochen und Symptomverbesserung bei PV kommen kann (2).

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah^®*) wurde im Sommer 2018 auf Basis der zulassungsrelevanten globalen Phase-II-Studie JULIET (1) in der EU zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (2). In der Studie hatte sich unter dem Einfluss der CAR-T-Zellen bei handhabbarem Sicherheitsprofil eine hohe Rate an anhaltenden Remissionen gezeigt. Wie Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien, und Kollegen beim ASH 2020 berichteten, konnten die positiven Wirksamkeitsdaten von Tisagenlecleucel nun auch im Langzeitverlauf über 40 Monate bestätigt werden (3). Zudem identifizierten die Forscher potenzielle prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie.