Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) | Beiträge ab Seite 5

Die Haarzell-Leukämie (HZL) ist eine seltene, maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Das klinische Bild ist durch Zytopenien, Splenomegalie und Allgemeinsymptome charakterisiert. Der Verlauf ist schleichend. Die Therapie mit Purin-Analoga erzielt Remissionsraten > 95% mit einer medianen Remissionsdauer von 5-15 Jahren. Weitere wirksame Arzneimittel sind Anti-CD20- und Anti-CD22-Antikörper, Interferon-alpha und BRAF-Inhibitoren. Die HZL ist eine chronische Erkrankung. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie hat die Mehrzahl der Patienten eine normale Lebenserwartung.

Onkologische Erkrankungen treten häufig in höherem Lebensalter auf, d.h. bei Menschen, die ohnehin schon funktionelle oder kognitive Einschränkungen haben sowie mit Komorbiditäten und Polymedikation belastet sind. All diese Faktoren gilt es bei der Therapie des alten Menschen zu berücksichtigen.

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Artikel von Prof. Dr. Maschmeyer zu „Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie“) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.

Bei Krebserkrankungen wurden Therapieentscheidungen bisher überwiegend auf der Grundlage klinischer Kriterien getroffen. Das ändert sich, denn zunehmen bestimmt die Molekularpathologie die Behandlungsstrategie. In einer Podiumsdiskussion sprach Molekularbiologe Dr. Markus Tiemann zur Funktion der Pathologie als Lotse für die Therapieentscheidung. Bedeutung und Verantwortung der Pathologen werde durch die neuen diagnostischen Möglichkeiten und deren Bedeutung für die Therapieentscheidung erheblich gestärkt.

Die aktuellen und zukünftigen Möglichkeiten immunmodulatorischer Behandlungsstrategien bei Multiplem Myelom (MM) und indolenten Lymphomen wie dem Follikulären Lymphom (FL) waren Thema eines Satellitensymposiums im Rahmen des DKK.

CAR-T-Zellen sind genetisch-modifizierte, autologe T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen und sich gegen ausgewählte Oberflächenantigene auf Tumorzellen richten. CAR-T-Zellen sind darüber hinaus in der Lage, die Zielzellen zu töten und durch Persistenz in vivo eine langanhaltende Immunantwort aufrecht zu erhalten. Eine vorausgehende Lymphodepletion durch eine Chemotherapie oder Radiotherapie trägt zu einer lang andauernden Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo bei. In den letzten Jahren haben eine rasante Entwicklung der CAR-T-Zell-Technologie und der Einsatz in frühen klinischen Studien bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien stattgefunden. Vielversprechende Ergebnisse wurden bereits in der klinischen Prüfung von BCMA-CARs erreicht. Präklinische Untersuchungen zu CD38, SLAMF7 und CD44v6 CAR-T-Zellen verliefen erfolgreich. Die Ergebnisse der klinischen Phase-I/II-Studien zu CD19, CD138, kappa-Leichtketten, LeY und NKG2D CARs beim Multiplen Myelom (MM) werden mit Spannung erwartet.

Autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) ist eine etablierte Therapie bei rezidivierten lymphoproliferativen Erkrankungen und rezidivierten Hodentumoren. Der größte Anteil davon entfällt in Deutschland auf die Therapie des Multiplen Myeloms. Infektionen während der Neutropenie-Phase nach hochdosierter Chemotherapie und autoSCT (Tab. 1) sind in Anbetracht der Morbidität und Mortalität von großer Bedeutung. Bei nur ca. einem Drittel der Infektionen lässt sich ein mikrobiologischer Nachweis führen. Bakterielle Infektionen sind hauptsächlich für die Infektionen in der Neutropenie-Phase verantwortlich. Virus-Reaktivierungen bzw. -Infektionen und Pilz-Infektionen machen nur einen geringen Anteil der Infektionen aus. Die rechtzeitige Gabe mit empirischer antibiotischer Therapie ist bei Infektionen in der Neutropenie-Phase unumgänglich. Eine umfassende Diagnostik für die Suche nach spezifischen Erregern ist sinnvoll, ergibt jedoch in vielen Fällen keinen wegweisenden Befund. Eine zusätzliche Gabe empirischer antimykotischer Therapie ist bei prolongierter Neutropenie, Nicht-Ansprechen der empirischen antibiotischen Therapie sowie klinischer Instabilität angezeigt. Zur Reduzierung der Dauer der Neutropenie, antibiotischer Therapie und des Krankenhausaufenthaltes ist die Gabe von Granulozyten-Kolonie-Stimulierendem Faktor (G-CSF) sinnvoll.

Fertilitätsprotektive Maßnahmen vor gonadotoxischen Therapien spielen aufgrund steigender Überlebensraten bei Krebs- und Autoimmunerkrankungen im reproduktiven Alter eine zunehmende Rolle. Eine flächendeckende Beratung über präventive Möglichkeiten ist bei drohender Amenorrhoe und möglicher Sterilität überaus wichtig, da eine ungewollte Kinderlosigkeit ein emotional belastendes Ereignis für die Patientin darstellt. Die Komplexität der Behandlungsoptionen erfordert eine rasche, reproduktionsmedizinische Betreuung. Zu den fertilitätserhaltenden Maßnahmen zählen die Kryokonservierung fertilisierter/unfertilisierter Oozyten oder von Ovargewebe, die operative Transposition der Ovarien und die Therapie mit GnRH-Agonisten, wobei diese Methoden einzeln oder kombiniert angewendet werden können. Die Erfolgsaussicht auf eine spätere Lebendgeburt hängt dabei vom Alter der Patientin, der Prognose und der durchgeführten fertlitätserhaltenden Prozedur ab.

Was ist ein „junger Erwachsener“? Über die Definition dieser Altersgruppe lässt sich trefflich streiten. Geht man von international gängigen Definitionen für die Adoleszenten und jungen Erwachsenen aus, so beginnt die untere Altersgrenze meist bei 15 Jahren. Das Kinderkrebsregister in Mainz schwankt in seinem Jahrbuch zwischen einer unteren Altersgrenze von 15 bis 18 Jahren (1). Für die obere Altersgrenze der „jungen Erwachsenen“ werden in der Literatur sehr unterschiedliche Grenzen aufgeführt. Rein pragmatisch haben wir von der Deutschen Stiftung für junge Erwachsene mit Krebs uns für einen Altersbereich zwischen 18 und 39 Jahren entschieden. An einigen Stellen ist zur Verwertung vorliegender statistischer Daten allerdings ein Altersbereich von 15 bis 39 Jahren erforderlich. Auf diese Weise wird eine Gruppe von jungen Krebspatienten zusammengefasst, denen einige wichtige medizinische Probleme, psychische und soziale Besonderheiten gemein sind. Wie wir unten sehen werden, gilt es allerdings auch die bestehenden Inhomogenitäten in dieser Altersgruppe zu berücksichtigen.

Unter den malignen Knochentumoren ist das Ewing-Sarkom die zweithäufigste, bösartige Erkrankung in der pädiatrischen Onkologie. Zusammen mit dem Osteosarkom machen die Ewing-Tumoren 4-5% aller malignen Erkrankungen bis zum 15. Lebensalter aus (Abb. 1). Bei Kindern und jungen Erwachsenen repräsentieren die Ewing-Tumoren 10-15% aller primären, malignen Knochentumoren (1). Die Bezeichnung geht auf James Ewing zurück (1866-1943), einen amerikanischen Pathologen, der 1921 die erste Fallserie veröffentlichte (2). Die Ewing-Tumoren stellen molekular eine einheitliche Gruppe maligner, klein-blau-rundzelliger Tumoren dar. Dazu gehören das klassische Ewing-Sarkom (ohne Nachweis neuronaler Differenzierung), die atypischen Ewing-Tumoren mit dem Nachweis eines neuronalen Markers und die peripheren malignen primitiven, neuroektodermalen Tumoren mit 2 oder mehr neuronalen Markern. Ewing-Tumoren der Thoraxwand werden als Askin-Tumoren bezeichnet. Ewing-Sarkome sind gewöhnlich knöchernen Ursprungs, können jedoch in bis zu 30% auch von den Weichteilen ausgehen (extraossäres Ewing-Sarkom) (3). Bis vor 40 Jahren sind über 90% aller an einem Ewing-Tumor Erkrankten letztendlich  an den Folgen der systemischen Metastasierung verstorben. Erst die Einführung komplexer Chemotherapie-Protokolle in Verbindung mit einer adäquaten Lokaltherapie konnte die Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessern.

Das Mantelzell-Lymphom, das zu den Non-Hodgkin-Lymphomen gehört, ist durch einen häufig aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Weitere Therapiemöglichkeiten werden dringend benötigt. Neue molekulare Ansätze in Kombination mit Chemotherapie geben Anlass zur Hoffnung, dass auch das Mantelzell-Lymphom in eine chronische Krankheit mit langen Remissionszeiten überführt werden kann, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Bei der Behandlung von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) ist es in den letzten Jahren vor allem durch die Einführung neuer Antikörper-Therapien und zielgerichteter Moleküle zu beachtlichen Fortschritten bei den Ansprech- und Überlebensraten in der Primärtherapie, insbesondere aber auch in refraktären oder rezidivierten Erkrankungssituationen gekommen. Die Weiterentwicklung von zellulären Therapie-Ansätzen wird aller Voraussicht nach in naher Zukunft zu einem weiteren Umbruch führen. Trotz dieser Fortschritte besteht zum Erhalt einer langfristigen Remission oder Heilungschance bei diesen Patienten weiterhin häufig die Indikation für eine Stammzelltransplantation (SCT). Im Folgenden wird der Stellenwert der autologen und allogenen Stammzelltransplantation für die häufigsten aggressiven NHL zusammengefasst.

In dieser Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE finden Sie mit Lymphomen und Hirntumoren zwei Entitäten, die auf den ersten Blick nicht viel gemeinsam haben, bei denen aber die Etablierung neuer Therapiestandards und der Einsatz neuer Substanzen eine zentrale Rolle spielt.

Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in den 90er Jahren und dem daraus resultierenden Überlebensanstieg bei Patienten mit B-Zell-Lymphom gehört die Immuntherapie zum festen Bestandteil moderner Therapieprotokolle von systemischen wie auch ZNS-Lymphomen. Der große Erfolg dieser Antikörper-basierten Immunchemotherapie führte darauffolgend zur Entwicklung weiterer, das Immunsystem modulierender, im Wirkmechanismus unterschiedlicher Substanzen und zuletzt auch zur biologischen Therapie mit modifizierten T-Zellen. Ziel dieses Artikels ist die übersichtliche Zusammenfassung einer Auswahl der zurzeit verfügbaren Antikörper, Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen und ein Überblick der T-Zell-Therapie zur Behandlung von Lymphomen sowohl im klinischen Kontext als auch im Hinblick auf Wirkmechanismen und unerwünschte Nebenwirkungen. Des weiteren werden im Anschluss aktuelle Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen erörtert.

Periphere T-/NK-Zell-Lymphome (PTZL) stellen eine heterogene Gruppe meist aggressiv verlaufender reifer lymphatischer Neoplasien dar. Eine Standardtherapie ist aufgrund der unzureichenden Studienlage bislang nicht etabliert. Angelehnt an die aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) der B-Zellreihe (B-NHL) wird in der Primärtherapie meist eine CHOP-basierte Behandlung empfohlen und bei Erreichen einer guten Remission eine Konsolidierung mittels Hochdosistherapie und autologer Blutstammzelltransplantation (autoSCT) durchgeführt. ALK-positive anaplastische großzellige T-/NK-Zell-Lymphome (ALCL) weisen eine gute Prognose auf, sodass in der Primärtherapie keine autoSCT empfohlen wird. Bei den lokalisierten extranodalen NK-/T-Zell-Lymphomen ist eine frühzeitige Strahlentherapie entscheidend. Abhängig von Risikofaktoren wird bei dieser Entität zusätzlich eine Platin-basierte Polychemotherapie durchgeführt. In den fortgeschrittenen Stadien haben sich Asparaginase-basierte Protokolle bewährt. Bei den rezidivierten/refraktären PTZL hat eine alleinige konventionell basierte Chemotherapie meist nur palliativen Charakter, sodass in Abhängigkeit von Vortherapien und Chemosensitivität der Erkrankung eine Hochdosistherapie mit autoSCT oder eine allogene SCT (alloSCT) durchgeführt werden sollte. Für CD30-positive ALCL steht mit Brentuximab Vedotin eine zugelassene zielgerichtete Substanz zur Verfügung.

JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit dem Direktor der Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der zudem Wissenschaftlicher Leiter der Studienzentrale Göttingen der „Deutschen Studiengruppe hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome“ (DSHNHL) ist, über interessante Präsentationen auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) zu den Non-Hodgkin-Lymphomen, respektive zum Follikulären Lymphom, diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom sowie systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom.

Das „Beste des Jahres 2016“ aus Hämatologie, Onkologie und Translationaler Forschung präsentierten auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie Prof. Dr. Ulrich Jäger aus Wien, Prof. Dr. Thomas Cerny aus Sankt Gallen und Prof. Dr. Claudia Baldus von der Charité aus Berlin.

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) gehört zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome und ist mit 1-2/100.00 Neuerkrankungen pro Jahr eine seltene Erkrankung. Die Behandlung richtet sich nach klinischem Verlauf, Symptomen, Alter und Leistungszustand des Patienten. Für die Therapie des rezidivierten oder refraktären MCL (rrMCL) ist Lenalidomid (Revlimid^®) seit Juli 2016 in der EU zugelassen und bietet damit eine neue Option. In der Studie SPRINT verbesserte sich mit der immunmodulierenden Substanz signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer anderen, vom Prüfarzt gewählten Therapie.