Multiples Myelom (MM) | Beiträge ab Seite 9

„Das 63. Jahresmeeting der American Society of Hematology (ASH) fand vom 11. bis 14. Dezember 2021 als Hybrid-Veranstaltung statt. Internationale Expert:innen tauschten sich in zahlreichen ­Sitzungen wahlweise vor Ort in Atlanta, USA, oder online zu aktuellen Forschungsergebnissen und Fortschritten bei Therapie und Diagnose hämatologischer Erkrankung aus. Über 20.000 Teil­nehmer:innen ­waren in Atlanta anwesend. Im Folgenden werden einige besonders interessante Beiträge zum Multiplen Myelom (MM) vorgestellt.

Bis Ende der 70er Jahre waren Bestrahlung und Bluttransfusion die einzigen Therapieoptionen beim Multiplen Myelom (MM), berichtete Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg. Heute stehen eine Vielzahl neuer Medikamente für die MM-Therapie zur Verfügung, die zu einer deutlichen Prognoseverbesserung geführt haben.

Die Therapie onkologischer Erkrankungen erfordert viel Expertise. Mit mehr als 28 Mio. jährlichen Einzeldosen für Krebstherapien (1) gehört die Accord Healthcare zu den führenden Unternehmen auf diesem Gebiet. Mit der Einführung von Lenalidomid Accord Hartkapseln wächst das onkologische Portfolio um ein Arzneimittel, das in allen 4 Indikationen mit dem Original-Medikament* identisch ist. Durch das Einsparpotenzial von bis zu 15,4% (2) bieten Lenalidomid Accord Hartkapseln hier eine kostengünstige Option.

Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 wurden aktuelle Studiendaten zu Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) infrage kommen, vorgestellt. Neben einer Subgruppenanalyse der MAIA-Studie zu Patient:innen mit eingeschränkter Nierenfunktion (1), wurden eine Therapiesequenzsimulation (2) und US-amerikanische Real-World-Daten (3) vorgestellt.

Die systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose ist eine seltene, bislang nicht heilbare Erkrankung, die zu Fehlfunktionen der betroffenen Organe (meist Herz und Nieren) führt und oftmals mit einem Multiplen Myelom (MM) assoziiert ist. In einer retrospektiven multi-institutionellen Studie waren 6 Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) AL + MM, die mehrfach vortherapiert waren, mit Belantamab Mafodotin (BLM) behandelt worden. Sie zeigten eine schnelle Reduktion der involvierten freien Leichtketten (iFLC) und beeindruckende Raten an hämatologischer Response (HR) von 83% sowie kardialem Ansprechen von 80% (1).

 „Die von der GMMG-Studiengruppe durchgeführte Phase-III-Studie HD7 ist die erste Phase-III-Studie, die MRD-Negativität am Ende der Induktion als primären Endpunkt bei transplantationsfähigen, neu diagnostizierten Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) untersucht“, berichtete Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Präsident der GMMG-Studiengruppe und Leiter der Sektion Multiples Myelom am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg bei einem Meet-the-Expert anlässlich des 63. Treffens der American Society for Hematology (ASH) vom 11. bis 14. Dezember 2021. Die GMMG-Studiengruppe ist die größte mit dem Multiplen Myelom befasste Studiengruppe in Deutschland und verfolgt das Ziel, durch Prüfung und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien die Situation für Patient:innen mit MM zu verbessern.

 „Die von der GMMG-Studiengruppe durchgeführte Phase-III-Studie HD7 ist die erste Phase-III-Studie, die MRD-Negativität am Ende der Induktion als primären Endpunkt bei transplantationsfähigen, neu diagnostizierten Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) untersucht“, berichtete Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Präsident der GMMG-Studiengruppe und Leiter der Sektion Multiples Myelom am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg bei einem Meet-the-Expert anlässlich des 63.Treffens der American Society for Hematology (ASH) vom 11. bis 14. Dezember 2021. Die GMMG-Studiengruppe ist die größte mit dem Multiplen Myelom befasste Studiengruppe in Deutschland und verfolgt das Ziel, durch Prüfung und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien die Situation für Patient:innen mit MM zu verbessern.

Belantamab Mafodotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) auf Plasmazellen gerichtet ist, war das erste Anti-BCMA-ADC, das von der FDA zur Behandlung von Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM) zugelassen wurde. In der Phase-II-Studie DREAMM-2 betrug die Gesamtansprechrate 31-34% (1). Studienpopulationen entsprechen jedoch nicht dem Patientenklientel im klinischen Alltag, da die strengen Einschlusskriterien z.B. Patient:innen mit bestimmten Komorbiditäten oft ausschließen. Beim ASH 2021 wurde nun eine Analyse vorgestellt, die Ansprechraten, Dosismodifikationen und die Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Keratophatie und verminderte Sehschärfe bei der Behandlung mit Belantamab Mafodotin im Real-world-Setting untersuchte (2).

Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) ist eine gegen das B-Cell Maturation Antigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, die bei mehrfach vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM) eingesetzt werden kann und in der Zulassungsstudie KarMMa zu schnellen, tiefen und anhaltenden Remissionen führte (1). Gegenüber Vergleichstherapien, die in diesem Setting ebenfalls zugelassen sind – Selinexor plus Dexamethason sowie Belantamab Mafodotin – zeigt die CAR-T-Tell-Therapie offenbar Wirksamkeitsvorteile. Das legt ein Vergleich der Effektivitätsdaten der jeweiligen Zulassungsstudien mittels des statistischen Verfahrens des Matching-adjustierten indirekten Vergleichs (MAIC) nahe (1). Die Überlegenheit von Ide-Cel auf Basis des MAIC-Verfahrens bestätigte sich auch nach längeren Follow-up-Zeiten, wie aktuelle Daten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 zeigen (2).

Cevostamab ist ein neuer bispezifischer Antikörper, der bei stark vorbehandelten Patient:innen mit refraktärem oder rezidiviertem Multiplen Myelom (r/r MM) zu einem dauerhaften und tiefen Ansprechen führt, wie die aktualisierten Ergebnisse einer laufenden Phase-1-Studie zeigen (1). Die Gesamtansprechrate (ORR) war von der Höhe der Zieldosis abhängig, nicht jedoch die Rate des Zytokinfreisetzungs-Syndroms (Cytokine Release Syndrome=CRS). Bei der Aufdosierung in 2 Schritten zeigte sich im Vergleich zu einer Aufdosierung in einem Schritt ein Trend für ein verbessertes Sicherheitsprofil im ersten Zyklus.

Auch auf dem hybriden ASH-Kongress 2021 beeindruckten die erzielten Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) wieder. Insbesondere die Daten der CARTITUDE-Studie sowie die zu den bispezifischen Antikörpern im Rezidiv ließen aufhorchen. Aber auch in der ersten Therapielinie fanden sich spannende Daten, auch die der deutschen GMMG-HD-7-Studie.

Auf dem ASH 2021 wurde eine detaillierte Analyse der MRD-Negativität von Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) aus der CASSIOPEIA-Studie vorgestellt (1). Es stellte sich heraus, dass die höchsten MRD-Negativitätsraten und die am längsten andauernde MRD-Negativität durch Induktion und Konsolidierung mit D-VTd und Daratumumab(DARA)-Erhaltungstherapie erreicht werden. DARA in der Erhaltungsphase verbesserte im Vergleich zur alleinigen Beobachtung die MRD-Negativität nicht signifikant bei Patientinnen und Patienten, die mit D-VTd* behandelt worden waren, jedoch in der Gruppe, die eine Induktion/Konsolidierung mit VTd* erhalten hatte.

Trotz einiger Fortschritte ist die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) noch kein Standard. Beim Multiplen Myelom hat man da mehr Auswahl. Trotzdem steht man irgendwann vor der Frage: Wie behält man die Remission bei bzw. wie stellt man sie wieder her? Für beide Erkrankungen gibt es neue Optionen.

Seit 1 Jahr steht mit Belantamab Mafodotin eine neue Standardtherapie für mehrfach refraktäre Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom zur Verfügung. Auf dem diesjährigen DGHO diskutierten Experten, welche Chancen sich mit dieser hochaktiven Substanz ergeben und welche Rolle es als Backbone von Kombinationstherapien spielen kann.

Die Europäische Kommission (EMA) hat eine bedingte Marktzulassung für Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) erteilt. Somit ist Ide-cel die erste („first-in-class“) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen; BCMA) gerichtete chimäre Antigenrezeptor- (CAR-)T-Zelltherapie (chimeric antigen receptor t-cell; CAR T). Die Zulassung umfasst die Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens 3 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (1).

Die Phase-II-Studie GRIFFIN verglich eine Induktions-/Konsolidierungstherapie mit Daratumumab (D) plus VRd (Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Daratumumab/Lenalidomid mit alleinigem VRd gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (MM), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet waren. Beim Amerikanischen Hämatologiekongress (ASH) 2021 wurde eine aktualisierte Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit nach 24 Monaten Erhaltungstherapie oder Ende der Therapie vorgestellt. Die Daten, die eine mediane Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren berücksichtigten, bestätigen erneut signifikant mehr tiefe und dauerhafte Remissionen, inklusive stringenter kompletter Remissionen und MRD-Negativität bei Hinzunahme des CD38-Antikörpers Daratumumab (1).

Beim Smoldering Multiplen Myelom (SMM) – dem schwelenden Multiplen Myelom – handelt es sich um eine asymptomatische proliferative Plasmazellerkrankung, welche im Vergleich zur Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) mit einem deutlich erhöhten Risiko eines Übergangs in ein symptomatisches bzw. therapiebedürftiges Multiples Myelom (MM) verbunden ist. Basierend auf der erst kürzlich eingeführten 2/20/20-Regel erfolgt die Unterteilung in 3 Progressrisikogruppen unter Berücksichtigung des M-Proteins im Serum, des Plasmazellanteils im Knochenmark und der Ratio aus involvierter und nicht-involvierter freier Leichtkette im Serum. Zugelassene Therapiemöglichkeiten für das SMM bestehen zum aktuellen Zeitpunkt nicht. Im Falle einer Hochrisikokonstellation empfiehlt sich eine Behandlung im Rahmen von klinischen Studien.

In der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) haben die Hochdosischemotherapie (HDT) und nachfolgende autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) trotz der rasanten Weiterentwicklung neuer Substanzen und Therapiemöglichkeiten einen anhaltenden Stellenwert für geeignete Patient:innen in der Erstlinientherapie. Durch die Kombination von monoklonalen Antikörpern, Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und Steroiden erfolgte eine Weiterentwicklung der Erstlinientherapie. Diese erreicht in Kombination mit einer HDT bei den meisten Patient:innen hohe Ansprechraten sowie tiefe, anhaltende Remissionen. In diesem raschen Wandel ist es auch in Zukunft notwendig, den Stellenwert der HDT immer wieder neu zu bewerten.

Der CD38-Antikörper Daratumumab wurde erstmals 2016 für die Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen. Auf Basis mehrerer Phase-III-Studien steht Daratumumab heute in verschiedenen Kombinationen in allen Therapielinien zur Verfügung und hat jetzt Eingang in die gemeinsame Leitlinie der European Hematology Association (EHA) und European Society for Medical Oncology (ESMO) gefunden (1).