Sarkom | Beiträge ab Seite 4

Die Kombination aus Resektion im Gesunden und Strahlentherapie stellt die Standardtherapie lokalisierter Weichteilsarkome (WTS) dar. Hochrisiko-WTS haben trotz optimaler Lokaltherapie ein hohes Potential für Lokalrezidive und insbesondere für Fernmetastasen, sodass sich die Frage nach zusätzlichen Therapiemodalitäten stellt. Betroffen sind v.a. große Tumoren (> 5 cm), welche tief gelegen sind und einen hohen Malignitätsgrad aufweisen. Neoadjuvante (vor Lokaltherapie) und adjuvante (nach Lokaltherapie) Systemtherapien wurden hinsichtlich der Verbesserung der Lokalkontrolle, Reduktion von Fernmetastasen und des Gesamtüberlebens geprüft. Der Stellenwert sog. perioperativer Systemtherapien wird im folgenden Artikel diskutiert.

Osteosarkome zählen zu den häufigsten primären Knochentumoren bei jungen Menschen. Obwohl sie meist heilbar sind, bleiben sie aufgrund der Komplexität und Intensität der Behandlung und ihrer Langzeitmorbidität sowie des erheblichen Anteils der Patienten, bei denen die Behandlung nicht erfolgreich ist, eine bedeutende therapeutische Herausforderung (1). Die derzeit angewendeten Therapieprotokolle basieren auf den Ergebnissen der Studien EURAMOS-1 und EURO-B.O.S.S. (2, 3).

Sarkome sind eine histologisch sehr heterogene Gruppe, weshalb ihre Behandlung eine besondere Herausforderung darstellt. Ein multidisziplinärer Behandlungsansatz in ausgewiesenen Zentren ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus einer Kombination aus Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie, womit die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert werden konnte. Die Therapieansätze unterscheiden sich in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinschätzung anhand von Histologie, Malignitätsgrad, Lokalisation des Tumors und Alter des Patienten. Der Einsatz neuer Medikamente und neuer Techniken der Strahlentherapie wie z.B. der Partikeltherapie zielen neben der Verbesserung der Tumorkontrolle auch auf eine Senkung der therapiebedingten Spätfolgen ab. In diesem Artikel wird eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Therapieempfehlungen für Low-grade- und High-grade-Sarkome präsentiert.

Behandlungen mit CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen haben weltweit zu großen klinischen Erfolgen bei Patienten mit CD19-positiven Leukämien und Lymphomen geführt. Seit 2017 sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in den USA und seit August 2018 in Europa zugelassen. Die individualisierte Herstellung ist ein aufwändiger und komplexer Prozess – die Behandlungskosten liegen bei > 300.000 €. Inzwischen ist das Nebenwirkungsmanagement dieser Therapie in dafür spezialisierten Kliniken gut etabliert. Darüber hinaus wird intensiv daran geforscht, diese Zell- und Gentherapeutika auch für Patienten mit hochmalignen Tumoren einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Behandlungsoptionen mit dieser neuartigen Therapieform eröffnet werden und wie das Gesundheitssystem diese Herausforderung auf der Kostenseite meistern wird.

Mit der Kombination Olaratumab/Doxorubicin steht seit rund 2 Jahren eine neue Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen, nicht mehr kurativ zu behandelnden Weichgewebesarkomen zur Verfügung, mit der eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) gelang. Kürzlich wurde dieses Regime wegen des ausgeprägten klinischen Benefits in die Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) aufgenommen.

Die an der oberen Thoraxapertur gelegenen Pancoast-Tumoren stellen aufgrund ihrer anatomischen Lokalisation besondere Herausforderungen an die Behandlung. Multimodale Behandlungskonzepte mit einer Induktionschemo-/Strahlentherapie gefolgt von einer operativen Resektion bringen die besten Langzeitergebnisse. Durch Erweiterungen der technischen Möglichkeiten sind auch komplexe Resektionen möglich. Aufgrund der Komplexität der Operation sollte diese in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

Das Osteosarkom stellt den häufigsten primären malignen Knochentumor im Kindes- bzw. Jugendalter dar und manifestiert sich am häufigsten an den Metaphysen langer Röhrenknochen, deren Befall sich klinisch meist durch lokale Symptome äußert. Eine weitere Inzidenz-Häufung zeigt sich im fortgeschrittenen Lebensalter, d.h. es liegt eine bimodale Altersverteilung vor. Eine Metastasierung besteht zum Diagnosezeitpunkt bereits bei ca. einem Fünftel der Patienten und betrifft am häufigsten die Lunge. Die Überlebensrate von Patienten mit High-grade-Osteosarkom hat sich seit der Einführung der zusätzlichen systemischen Chemotherapie trotz verschiedenster Versuche der Dosisintensivierung und Kombinationstherapie kaum verändert, sodass die bereits seit den 1970er Jahren als beim Osteosarkom wirksam bekannten Substanzen in der Dreifachkombination als MAP-Chemotherapie (Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin) die am häufigsten verabreichte Kombination darstellt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze und Substanzen ist daher nicht nur dringend zur Verbesserung der Prognose in der Erstlinientherapie, sondern auch für die Behandlung in weiteren Therapielinien und bei Patienten mit nicht resektablen Metastasen vonnöten.

Maligne Metastasen sind die häufigsten Tumorbefunde des Knochens. Die Frage, wie Knochenmetastasen korrekt versorgt werden, stellt sich bei fortschreitender Alterung der Bevölkerung und der damit einhergehenden Prävalenzsteigerung von Tumorerkrankungen immer häufiger. Die möglichen Therapieoptionen reichen von der konservativen Therapie über minimal-invasive Verfahren, wie z.B. die Radiofrequenzablation, bis hin zu offenen Resektionstechniken und Stabilisierungsverfahren. Die Indikationsstellung sollte dabei stets dem individuellen Zustand sowie den Wünschen und Bedürfnissen des Patienten gerecht werden. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen wissenschaftlichen Stand der chirurgischen Knochenmetastasentherapie und informiert über die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten.

Die Strahlentherapie ist neben der Chemotherapie und der Operation eine tragende Säule in der Therapie onkologischer Erkrankungen. Die in der onkologischen Therapie üblichen Dosis-Konzepte zielen darauf ab, vor allem das klonogene Zellüberleben, also die Zellproliferation von Tumorzellen, zu eliminieren, die zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen steht im Vordergrund. In der Therapie benigner Erkrankungen erklärt sich die Wirkung der Strahlentherapie durch eine Beeinflussung biologischer Prozesse wie Hemmung der Proliferation, Differenzierung und Entzündungsmediation. Die hierbei verwendeten Dosierungen unterscheiden sich dementsprechend grundlegend zur onkologischen Therapie. Die Strahlentherapie findet in einer Reihe gutartiger Erkrankungen eine breitgefächerte Anwendung. Diese beschränkt sich nicht nur auf benigne Tumoren wie Meningeome, Neurinome (Akustikusneurinome) oder Hypophysenadenome, sondern sie kann beispielsweise auch erfolgreich zur Proliferationshemmung von Fibroblasten wie etwa zur Prophylaxe von Keloiden (überschießend wachsende Fibroblasten z.B. bei gestörter Wundheilung), zur Behandlung des M. Dupuytren (Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenfläche) oder M. Ledderhose (hier ist das Bindegewebe der Füße betroffen) angewendet werden. Im Bereich des Bewegungsapparats und ossärer Veränderungen im weiteren Sinne findet die als „Röntgenreizbestrahlung“ bekannte Strahlentherapie verschiedener degenerativer und entzündlicher Prozesse eine breitgefächerte Anwendung. Typische häufige Beispiele sind die Epicondylopathia humeri, Kalkaneodynie (plantarer Fersensporn) und Achillodynie (dorsaler Fersensporn) sowie die Arthrosis deformans kleiner und großer Gelenke. Eine für den Strahlentherapeuten häufige Indikation ist auch die Prophylaxe heterotoper Ossifikationen vor allem im Bereich der Hüfte. Der folgende Übersichtsartikel gibt einen Einblick in diese Anwendungen.

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; OMIM #151623) ist ein autosomal-dominant vererbtes, hochaggressives und häufig bereits im Kindesalter zu Malignomen führendes Tumorprädispositionssyndrom, welches zu Knochen- und Weichteilsarkomen, verschiedenen Hirntumoren, prämenopausalem Brustkrebs, adrenokortikalem Karzinom, Leukämie und anderen Neoplasien prädisponiert. Das Syndrom, das bei etwa 1:5.000 Menschen auftritt, wird durch Keimbahnmutationen im TP53-Gen verursacht. Das Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor p53, einen für die Zelle essentiellen Faktor, der bei zellulärem Stress wie DNA-Schäden eine Anti-Tumorantwort der Zelle initiiert. Bei Menschen mit LFS ist dieser zelluläre Schutzmechanismus gestört, was ein drastisch erhöhtes Krebsrisiko zur Folge hat. Neue Studien weisen darauf hin, dass Menschen mit LFS von einer Früherkennung mit Ganzkörper-MRT und anderen Maßnahmen profitieren. Eine systematische Erfassung der Patienten und das Angebot von spezifischen Behandlungsmöglichkeiten sind erforderlich, um die schlechte Prognose zu verbessern. Die Autoren haben ein LFS-Register gegründet, in das alle LFS-Patienten gemeldet werden sollen.

Nach der erfolgreichen Etablierung von Therapiekonzepten für die klassischen kinderonkologischen Tumorentitäten sind in den letzten Jahren die besonders seltenen Tumorerkrankungen mehr in den Blick geraten. Diese Orphan diseases stellen die Behandler vor besondere Herausforderungen, da aufgrund ihrer Seltenheit keine für diese Erkrankungsgruppe validierten Therapiestrategien vorliegen. Durch die Gründung von Arbeitsgruppen, die sich mit den besonders seltenen Tumoren befassen und diese prospektiv in Registern erfassen (in Deutschland das STEP-Register) sowie durch die zunehmende internationale Vernetzung dieser Arbeitsgruppen sind für viele Erkrankungen nun Therapieempfehlungen abgestimmt worden. Ein besonderer wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt zudem in der Erforschung einer möglichen genetischen Tumorprädisposition bei den betroffenen Patienten.

Klassische Studienkonzepte werden zunehmend verlassen. Gründe sind vermehrt neue Substanzen in klinischer Prüfung und die steigende Zahl molekular definierter Strukturen für zielgerichtete Therapien. Diese Entwicklungen machen flexiblere Studiendesigns unabdingbar. Das Enrichment-Design basiert auf der Selektion von Subpopulationen mit maximaler Ansprechwahrscheinlichkeit. Das Umbrella-Design ermöglicht die Differenzierung von Patienten einer Tumorentität in diverse Subgruppen mit spezifischen Therapie-Armen. Basket-Studien ermöglichen die Entitäten-übergreifende Rekrutierung vordefinierter Patienten-Gruppen. Adaptive Elemente erlauben Modifikationen im Studiendesign während der Durchführung der Studie. Diese Entwicklungen erleichtern eine zügige Priorisierung präklinisch zur Verfügung stehender Substanzen und schnelle Zulassungen, erfordern aber einen kritischen Umgang mit den Studiendaten sowie die weitere Evaluierung nach der Zulassung.

Im Oktober 2015 hat das Marburger Ionenstrahl-Therapiezentrum (MIT) den Betrieb aufgenommen und steht für Patienten als eines der modernsten Strahlentherapie-Zentren für die Tumortherapie zur Verfügung. Seit Inbetriebnahme wurden bereits über 340 Patientinnen und Patienten vorwiegend mit Tumoren des ZNS, der Schädelbasis, des HNO-Bereichs und der Prostata behandelt (1).

Seit der Einführung der PD-1-blockierenden Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab hat sich die Therapie des NSCLC grundlegend verändert. Zukünftig werden weitere Immuntherapeutika zur Behandlung von Lungenkrebs zur Verfügung stehen. Zum Rüstzeug des internistischen Onkologen gehört aber idealerweise nicht nur eine Auswahlmöglichkeit an wirksamen Arzneimitteln, sondern auch Information über den praktischen Umgang mit den Substanzen. Der Enthusiasmus, möglichst allen Patienten spätestens ab der Secondline eine Immuntherapie anbieten zu wollen, ist aufgrund teilweise ernüchternder praktischer Erfahrung vielerorts einer gewissen Skepsis gewichen. Anhand von Daten zur unterschiedlichen Effizienz bei verschiedenen Patientengruppen, zur Immun-vermittelten Toxizität und zur Phänomenologie der Hyperprogression werden Vorschläge zur differenziellen Indikationsstellung einer Therapie mit den momentan zugelassenen Anti-PD-1-Antikörpern gemacht.

Weichgewebesarkome sind mit 1% aller malignen Erkrankungen seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes, deren Therapie bisher auf wenige zugelassene, wirksame Medikamente wie Doxorubicin oder Ifosfamid beschränkt blieb. Zahlreiche klinische Studien und neue Substanzentwicklungen wie Trabectedin, Olaratumab oder Eribulin haben jedoch das therapeutische Spektrum in der Behandlung von Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen in jüngster Vergangenheit bereichert und sollen in der folgenden Übersicht dargestellt werden.

Das Osteosarkom wird zu den seltenen Erkrankungen gerechnet, ist jedoch der häufigste maligne Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Frau Prof. Dr. Uta Dirksen vom Sarkomzentrum am Universitätsklinikum Essen sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Diagnose, Therapiestandards sowie neue Therapieansätze und Strategien.

Wird bei vorbehandelten Patientinnen mit HR+/HER2-negativem Mammakarzinom die Fulvestrant-Therapie durch den CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib ergänzt, führt dies im Vergleich zu Fulvestrant alleine zu einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 45%, zeigen die Daten der Phase-III-Studie MONARCH 2 (1), die bei der diesjährigen ASCO-Jahrestagung präsentiert wurden.

Für die Entstehung eines Mammakarzinoms wird ein komplexes Zusammenspiel aus genetischen und epigenetischen Ereignissen postuliert. Dabei liegt der Anteil hereditär begründeter Brustkrebserkrankungen bei 20-30%. Schätzungsweise die Hälfte ist hierbei auf Mutationen in hoch-penetranten Genen zurückzuführen, im Sinne eines monogenen Erbganges. Für weitere 20% aller Mammakarzinom-Fälle wird eine kombinierte Wirkung moderat- und niedrig-penetranter Genvarianten postuliert. Die alleinige Veränderung in einem moderat-penetranten Gen reicht für eine Erkrankung zumeist nicht aus, derzeit wird vermutet, dass eine Kombination mit einer zusätzlichen moderaten Genmutation und gegebenenfalls weiteren Niedrigrisikovarianten erforderlich sind, um zur Erkrankung zu führen (oligogener Erbgang). Mittlerweile stehen umfangreiche Möglichkeiten der Früherkennung bzw. prophylaktischen Maßnahmen in der klinischen Betreuung dieser Patientinnen zur Verfügung. Ausschlaggebend für die Beratung ist und bleibt die individuelle Situation, basierend auf der familiären Belastung und Stammbaumanalyse.