AstraZeneca | Beiträge ab Seite 9

Die Phase-II-Studie MEDIOLA untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib + Durvalumab (O+D) und Olaparib + Durvalumab + Bevacizumab (O+D+B) bei Patientinnen mit nicht-Keimbahn BRCA-mutiertem (non-gBRCAm), platinsensiblem und rezidiviertem Ovarialkarzinom (PSR OC). Auf dem ESMO 2022 präsentierte Susana Banerjee die finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) und des krankheitsfreien Überlebens (DCR) in der 56. Woche für die O+D- und die O+D+B-Kohorte.

Nach Jahrzehnten ohne nennenswerten Fortschritt haben sich Behandlungskonzepte mit Immuncheckpoint-­Inhibitoren inzwischen auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (ED-SCLC*) als ­Therapiestandard in der Erstlinie etabliert. In den Phase-III-Studien IMpower133 und CASPIAN wurde eine ­Immuntherapie mit dem bisherigen Standard aus Platin-haltiger Chemotherapie und Etoposid kombiniert und mit dieser verglichen. Die PD-L1 (programmed death-ligand 1)-Inhibitoren Atezolizumab bzw. Durvalumab ­wurden anschließend als ­Erhaltungstherapie gegeben. Dadurch konnte das Überleben der Patient:innen in ­beiden ­Studien verlängert werden (1-5). Mit diesen Resultaten eröffnen sich erstmals seit langem neue Perspektiven für die ­Therapie dieser schwer erkrankten Patient:innen.

Acalabrutinib (Acala) ist ein potenter, hochselektiver Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der nächsten Generation, der als Monotherapie oder in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab für erwachsene Patient:innen mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist – als Monotherapie auch nach mindestens einer Vorbehandlung (1). In einer Phase-I/II-Studie wurden nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Acala bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonenlymphom (r/r MZL) evaluiert. Frühe Daten dieser Phase-II-Kohorte legen nahe, dass der BTKi auch beim r/r MZL wirksam und gut verträglich ist (2).

Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden aktuelle Daten von 2 Phase-III-Studien zu Olaparib beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom vorgestellt. Das 5-Jahres-Follow-up der Phase-III-Studie PAOLA-1 zeigte: 65,5% der Patientinnen im Bevacizumab + Olaparib-Arm überlebten 5 Jahre im Vergleich zu 48,4% der Patientinnen, die mit Bevacizumab + Placebo behandelt wurden. Die 2. Phase-III-Studie SOLO1 ergab, dass 67% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und BRCA1/2-Mutation, die mit Olaparib behandelt wurden, nach 7 Jahren noch am Leben waren gegenüber 47% unter Placebo. Diese neuen Daten unterstreichen die Relevanz von Olaparib in der Erstlinien-Erhaltungstherapie.

Olaparib wurde in der Europäischen Union (EU) als Monotherapie oder in Kombination mit einer endokrinen Therapie für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen zugelassen, die an einem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen Mammakarzinom im Frühstadium erkrankt sind und ein hohes Rezidivrisiko aufweisen. Die Patientinnen müssen zuvor mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie behandelt worden sein (1).

 

Bei Patientinnen und Patienten mit ED-SCLC ist das Gehirn eines der häufigsten Ausbreitungsorgane für Metastasen. Diese führen häufig zu Komplikationen und sind schwierig zu therapieren. Mit dem Einschluss von ZNS-metastasierten Betroffenen orientiert sich die CASPIAN-Studie nah an der Behandlungsrealität.

Die Phase-II-Studie CALYPSO untersuchte bei Patient:innen mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC) die Wirksamkeit der MET-Inhibition mit Savolitinib (S) oder die CTLA-4-Hemmung mit Tremelimumab (T) jeweils als Monotherapie oder in Kombination mit dem PD-L1-Inhibitor mit Durvalumab. Die Studie hat ihren primären Endpunkt – eine bestätigte Ansprechrate (cRR) von mindestens 50% – nicht erreicht.

Acalabrutinib (Acala) ist ein potenter, hochselektiver Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der nächsten Generation, der als Monotherapie oder in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab für erwachsene Patient:innen mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist – als Monotherapie auch nach mindestens einer Vorbehandlung (1). In einer Phase-I/II-Studie wurden nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Acala bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonenlymphom (r/r MZL) evaluiert. Frühe Daten dieser Phase-II-Kohorte legen nahe, dass der BTKi auch beim r/r MZL wirksam und gut verträglich ist (2).

Die Einführung der targeted therapy mit TKI hat die Behandlung des NSCLC wesentlich verbessert, wenn eine Treibermutation nachgewiesen werden kann. Mit Osimertinib steht eine zielgerichtet wirksame Substanz zur Verfügung, die sowohl für die Erstlinientherapie beim EGFRm NSCLC im Stadium IV als auch im adjuvanten Setting bei vollständig resezierten Tumoren im Stadium IB bis IIIA zugelassen ist.

Für vorbehandelte Patient:innen mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom (mBC) stehen nur limitierte Therapieoptionen zur Verfügung, wie Prof. Nadia Harbeck, München, bei einer Pressekonferenz anhand der aktuellen Leitlinien verdeutlichte. Als HER2-negativ gelten Tumoren mit IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-2, wobei etwa 55-60% davon einen niedrigen HER2-IHC-Score („HER2low“) von 1+ oder einen HER2-IHC-Score von 2+ in Kombination mit einem negativen ISH-Test aufweisen. Für diese Patient:innen werden gezielte Anti-HER2-Therapien derzeit nicht empfohlen.

Die Phase-II-Studie PACIFIC-6 untersuchte die Sicherheit von Durvalumab nach Abschluss einer sequenziellen Radiochemotherapie (sCRT=sequential Chemoradiotherapy). Die primäre Sicherheitsanalyse und sekundäre Wirksamkeitsanalysen präsentierte Prof. Marina Garassino, Chicago, auf dem virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) 2022.

In der Post-hoc-Analyse der CASPIAN-Studie, über die PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, auf dem virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) 2022 berichtete, zeigte sich auch nach einem medianen Follow-up von 39 Monaten ein anhaltender Überlebensvorteil mit Durvalumab + Etoposid/Platin (D+EP) im Vergleich zu EP bei Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC).

In der Post-hoc-Analyse der CASPIAN-Studie, über die PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, auf dem virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) 2022 berichtete, zeigte sich auch nach einem medianen Follow-up von 39 Monaten ein anhaltender Überlebensvorteil mit Durvalumab + Etoposid/Platin (D+EP) im Vergleich zu EP bei Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC).

Acalabrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der 2. Generation. In Studien konnte diese Substanz bei der CLL ab der Erstlinie ein konsistentes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zeigen und dürfte somit einen neuen Standard in der BTKi-Therapie setzen.

Die positiven Top-line-Ergebnisse der pivotalen Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 zeigten, dass Trastuzumab-Deruxtecan einer Chemotherapie bei Patient:innen mit HER2low, nicht resezierbarem und/oder metastasiertem Mammakarzinom in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) signifikant überlegen ist. Die signifikanten und klinisch bedeutsamen Unterschiede waren dabei unabhängig vom Hormonrezeptorstatus (HR) der Patient:innen. In der Vergleichsgruppe kam eine Chemotherapie nach Ermessen des behandelnden Arztes zur Anwendung, was den aktuellen Behandlungsstandard in dieser Situation darstellt. Alle Patient:innen wurden im Rahmen der Studie auf HER2 getestet und diese Ergebnisse zentral bestätigt. Der Status „HER2low“ wurde dabei definiert als ein immunhistochemischer Score (IHC) von 1+ oder 2+ bei gleichzeitig negativem In-situ-Hybridisierungs-Score (ISH).

Auf dem diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2021) präsentierte Daten der Phase-III-Studie DESTINY-Breast03 zeigen, dass Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei spezifischen Subgruppen im Vergleich zu Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) einen überlegenen Vorteil für Patient:innen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs (HER2+ mBC) hat, einschließlich derer mit stabilen Hirnmetastasen.

Positive Daten der Phase-III-Studie TOPAZ-1 zeigen, dass Durvalumab in Kombination mit der Standard-Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für Patient:innen mit biliären Karzinomen (BTC) im fortgeschrittenen Stadium gegenüber der Chemotherapie allein eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) erzielte. Weiterhin waren keine vermehrten Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) im Vergleich zur Chemotherapie allein zu beobachten. Diese Ergebnisse wurden am 21. Januar 2022 beim Gastrointestinal Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist eine Erkrankung mit sehr ungünstiger Prognose (1). Knapp 35 Jahre Therapiestillstand konnten nun durch die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren überwunden werden. Für den PD-L1-Inhibitor Durvalumab wurden beim fortgeschrittenen SCLC erstmals positive Überlebensdaten über einen Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 3 Jahren dokumentiert. (2) „Vor 2, 3 Jahren hätten wir solche Zeitmarken noch gar nicht gesetzt“, sagte Prof. Christian Schulz, Regensburg.

Der Einfluss von Komorbiditäten, wie z.B. Vorhofflimmern (VHF), auf die Therapieentscheidung bei CLL (chronisch-lymphatische Leukämie) war das Thema einer Podiumsdiskussion mit Fallbeispielen anlässlich des DGHO.