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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020 Möglichkeiten der biologischen Rekonstruktionen bei Knochentumoren

T. Aung, L. Prantl, Abteilung für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, Härteis, Lehrstuhl für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universität Regensburg, G. U. Exner, Facharzt für Orthopädische Chirurgie, Orthopädie Zentrum Zürich.

Knochensarkome weisen eine Häufigkeit von 0,2% aller malignen Tumoren auf und gehören damit zu den seltenen Erkrankungen (1). Das Osteosarkom zählt mit ca. 200 Fällen pro Jahr in Deutschland zu den häufigsten Knochentumoren, gefolgt von den Chondrosarkomen und Ewing-Sarkomen. Trotz zunehmender moderner Prothesen, die beispielsweise durch eine Modifikation der Oberflächenbeschaffenheit der bakteriellen Biofilmbildung entgegenwirken (2), besteht immer noch ein lebenslanges Infektionsrisiko. Daher haben biologische Rekonstruktionen bei Knochentumoren immer noch einen hohen Stellenwert. Im Folgenden sollen an verschiedenen Operationsmethoden und Patientenfällen die Möglichkeiten der biologischen und Extremitäten-erhaltenden Rekonstruktionen bei Knochentumoren/Sarkomen beschrieben werden. Bei den Rekonstruktionen werden meistens als Autograft vaskularisierte Fibula und vaskularisierter Beckenkamm verwendet. Speziell bei Osteosarkomen im Bereich des proximalen Kniegelenks und am proximalen Humerus werden respektive Borggreve-Umkehrplastiken (3) und die Operationstechnik nach W. W. Winkelmann (Clavicula pro Humero) (4) eingesetzt.

 
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Rekonstruktion des Handgelenks mit freier Fibula

Zur Rekonstruktion knöcherner Defekte stellt die autologe Fibulatransplantation eine aktuell häufig eingesetzte Operationsmethode dar (5, 6). Die Problematik dabei besteht darin, dass es oftmals zur Instabilität des radiokarpalen Gelenks und des distalen radio-ulnaren Gelenks kommt, was auch bei Saini et al. (2011) beschrieben wurde.

Im Folgenden wird das Vorgehen einer optimierten Operationstechnik an einem Patientenbeispiel erläutert: Die Patientin stellte sich mit Schwellung und massiven Schmerzen im Handgelenk vor. Die Biopsie ergab histologisch einen Riesenzelltumor am distalen Radius. Im Röntgenbild zeigte sich ein destruierendes Wachstum des Tumors am distalen Radius (Abb. 1A). Der Tumor wurde komplett bis zum mittleren Radius sowie mit den distalen radiokarpalen Bändern reseziert. Zur biologischen Rekonstruktion dient die vaskularisierte Fibula. In diesem speziellen Fall wurde die Fibula mit der Hautinsel (Größe 15x7 cm) und dem Fibulaköpfchen mit den dort ansetzenden Ligamentum capitis fibulae anterior, dem Ligamentum collaterale fibulae und der Ansatzsehne des Musculus biceps femoris gehoben (Abb. 1B).
 
Abb. 1: Rekonstruktion des Handgelenks mit freier Fibula. A) präoperatives Röntgenbild: Riesenzelltumor am distalen Radius, B) vaskularisierte Fibula mit Fibulaköpfchen und mit ansetzenden Bändern, C) postoperatives Röntgenbild nach Tumorresektion und Rekonstruktion mit freier Fibula.
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Abb. 1: Rekonstruktion des Handgelenks mit freier Fibula.

Nach einer gesicherten kompletten Tumorresektion konnte die Rekonstruktion mit vaskularisierter Fibula erfolgen. Um die Handgelenksfunktion und -stabilität erhalten zu können, diente das Fibulaköpfchen als Radiusköpfchen, und die radiokarpalen Bänder wurden mittels des Ligamentum capitis fibulae anterior, dem Ligamentum collaterale fibulae und der Ansatzsehne des Musculus biceps femoris rekonstruiert. Der Insellappen wurde entepithelisiert und an der Ulna befestigt und sollte als Membrana interossea dienen, um die Stabilität des distalen Radio-Ulnar-Gelenks zu erhalten (Abb. 1C) (5). Postoperativ wurde die Patientin für 6 Wochen mit einer Zuckerzangen-Gips-Schiene versorgt und anschließend wurde eine funktionelle Beübung des Handgelenks durchgeführt.
 
Abb. 2: Patientenbeispiel mit Rezidiv eines Osteosarkoms am proximalen Humeruskopf. A) präoperatives Röntgenbild: Rezidiv eines Osteosarkoms am proximalen Humeruskopf, B) komplette Tumorresektion bis zum mittleren Humerusschaft, C) Darstellung des Plexus brachialis nach Tumorresektion, D) postoperatives Röntgenbild nach Rekonstruktion mittels Clavicula pro Humerus Operationsmethode.
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Abb. 2: Patientenbeispiel mit Rezidiv eines Osteosarkoms am proximalen Humeruskopf.
 

Funktionserhaltende Operation bei Tumoren am proximalen Oberarm – Clavicula pro Humero nach W. W. Winkelmann

Für maligne Tumoren des proximalen Humerus wurde die sog. Clavicula pro Humero Operationsmethode als neue Technik von W. W. Winkelmann (1992) beschrieben, bei der das in seiner Durchblutung erhaltene Schlüsselbein mit seinen umgebenden Weichteilen zur Defektüberbrückung nach Resektion eines malignen proximalen Humerustumors verwendet wird (4). Diese Operationstechnik ist immer noch aktuell – sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern –, um eine funktionserhaltende Schulter zu gewährleisten (7). Der Patient in Abbildung 2 stellte sich mit erneuter Schwellung, Schmerzen und mit Bewegungseinschränkung der rechten Schulter vor. Es zeigte sich ein Rezidiv des Osteosarkoms am proximalen Humeruskopf (Abb. 2A, B). Um die Funktion der Schulter zu erhalten und den Plexus brachialis zu schonen, wurde der Tumor bis zum mittleren Humerus unter Freilegung des Plexus brachialis reseziert (Abb. 2C, D). Postoperativ wurde das Gelenk in einem GILCHRIST-Verband für 8 Wochen ruhiggestellt. Bei sehr fortgeschrittenen Tumoren, die das komplette Humerus-Schulterblatt betreffen sowie beim Befall der Clavicula wird eine Kombinationsoperation aus der sog. Forequarter-Amputation mit TMR (targeted muscle reinnervation)-Operation durchgeführt, um die Phantomschmerzen zu vermeiden sowie eine optimale Prothesensteuerung zu gewährleisten (Abb. 3A, B, C) (8, 9).
 
Abb. 3: Patientenbeispiel mit Osteosarkom am proximalen Humerus und an der Schulter rechts. A) Patient mit Osteosarkom am proximalen Humerus mit Befall der Scapula, B) präoperatives Röntgenbild, C) Patient nach Durchführung der Forequarter-Amputation und TMR-Operation.
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Abb. 3: Patientenbeispiel mit Osteosarkom am proximalen Humerus und an der Schulter rechts.
 

Borggreve-Umkehrplastiken

Das biologische Rekonstruktionsverfahren der sog. Van-Nes-Borggreve-Umkehrplastik weist bei malignen primären Knochentumoren der unteren Extremität (des distalen Femurs bzw. der proximalen Tibia) eine Operationsmethode mit festem Stellenwert zur Funktionserhaltung auf trotz zunehmender Entwicklung der endoprothetischen modularen Versorgung. Bei vielen Prothesen stellt die Infektion eine Komplikationsform dar, welche oftmals in mehreren Operationen resultiert (10). Das Risiko für eine Infektion ist abhängig vom Ort des Gelenk-ersatzes. Bei Knie-Endoprothesen wird das Infektionsrisiko auf ungefähr 2% geschätzt (11). Das höchste Risiko mit etwa 15% tragen Patienten, die eine Mega-/Tumor-Endoprothese erhalten (12).

Bei den Borggreve-Umkehrplastiken wird der intakte Unterschenkel um 180° gedreht und anschließend am Oberschenkel befestigt, sodass folglich das Sprunggelenk als Kniegelenk fungiert. Die Ärzte am Universitätsklinikum Regensburg um Prof. Dr. Dr. Prantl haben gute Erfahrungen mit Borggreve-Umkehrplastiken zur Therapie von Osteosarkomen um das Kniegelenk, v.a. bei Kindern. In Abbildung 4 wird ein Patient gezeigt, der sich mit massiver Schwellung am distalen Femur mit deutlicher Bewegungseinschränkung vorstellte (Abb. 4A). Bei der Biopsie zeigte sich ein Osteosarkom und die Bildgebung wies eine bereits sehr fortgeschrittene lokale Ausbreitung auf (Abb. 4B). Als Therapie wurde eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt und anschließend folgte die modifizierte Borggreve-Umkehrplastik mit adjuvanter Chemotherapie (Abb. 4C).
 
Abb. 4: Patientenbeispiel mit fortgeschrittenem Osteosarkom am linken distalen Femur. A) 12-jähriger Patient mit fortgeschrittenem Osteosarkom am linken distalen Femur (präoperativ), B) Röntgenbild des Osteosarkoms am linken Knie, C) Patient nach Durchführung einer Borggreve-Umkehrplastik.
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Abb. 4: Patientenbeispiel mit fortgeschrittenem Osteosarkom am linken distalen Femur.
 

Vaskularisierter Beckenkamm – Ersatz bei platten Knochen

Vaskularisierter Beckenkamm kann bei Rekonstruktionen von Knochendefekten an platten Knochen (Scapula) oder bei Rekonstruktionen von Gesichtsknochendefekten eingesetzt werden (13). Der Patient in Abbildung 5 stellte sich mit massiver Schwellung an der linken Gesichtshälfte sowie mit teilweisen Schmerzen im Bereich der Orbita und Seheinschränkungen vor. In der Histologie zeigt sich ein Desmoid-Tumor und in der Bildgebung wurde ein Tumor mit destruierendem Wachstum an der Maxilla nachgewiesen (Abb. 5A). Der Desmoid-Tumor konnte komplett chirurgisch reseziert werden unter Einbehaltung aller Äste des N. facialis (Abb. 5B). Der Defekt konnte mit einem vaskularisierten Beckenkamm rekonstruiert werden (Abb. 5C, D).
 
Abb. 5: Patientenbeispiel mit Desmoid-Tumor an der linken Maxilla. A) CT-Darstellung des Desmoid-Tumors an der linken Maxilla, B) Tumorresektat, C) vaskularisierter Beckenkamm zur Defektdeckung, D) Rekonstruktion der Maxilla mittels vaskularisiertem Beckenkamm.
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Abb. 5: Patientenbeispiel mit Desmoid-Tumor an der linken Maxilla.
 

Die Lymphe in der Sarkomchirurgie

Bei Patienten mit Sarkomoperationen an den Extremitäten kommt es regelmäßig zu lymphologischen Problemen, da häufig Lymphkollektoren oder Lymphknoten betroffen sind, welche dann ebenfalls mit entfernt werden müssen. Die Lymphödem-Inzidenz nach solchen Operationen wird auf etwa 29% geschätzt (14). So können beispielsweise an den Extremitäten seltene Tumoren, wie Angiosarkome oder Lymphangiosarkome (15), auftreten. Um diese zu vermeiden, können lymphovenöse Anastomosen (LVA) oder Lymphknotentransplantationen durchgeführt werden, um wieder einen Lymphfluss herzustellen.

Ausblick: Indocyanin-Grün-Fluoreszenz-Angiographie-vermittelte Tumor-Resektion

Da Patienten häufig sehr fortgeschrittene Sarkome mit Kontakt zu Gefäßen und Nerven aufweisen, muss eine Resektion mit Funktionserhaltung angestrebt werden (16). Die Erhaltung funktioneller Strukturen und gleichzeitige R0-Resektion ist essenziell. Ein falscher Sicherheitsabstand birgt die Gefahr von Lokalrezidiven.

Die Echtzeit-Fluoreszenz von Indocyanin-Grün-Fluoreszenz (ICG) ermöglicht dem Chirurgen eine exakte Tumor-Lokalisation und somit Bestimmung der Tumorränder und Abgrenzung von angrenzendem gesunden Gewebe (17-20). Durch intraoperative Gabe von ICG können mögliche Tumorresiduen dargestellt und reseziert werden, um dem Patienten eine Nachresektion (2. Operation) zu ersparen. Bei Tumoren, die Kontakt zu funktionellen Einheiten (Gefäßen, Nerven) haben, wird mittels ICG auch die Tumorinfiltration (Nerven und Gefäße) dargestellt und ggf. eine funktionserhaltende Operation angestrebt. Damit bietet der Einsatz der ICG-Fluoreszenz-Technik eine deutliche Verbesserung und größere Sicherheit in der Tumorchirurgie.

Protheseninfektionen und Management bei Knochentumoren

Tiefe Infektionen sind gravierende Komplikationen bei jedem künstlichen Gewebeersatz (21) und insbesondere schwerwiegend bei Knochentumoren mit segmentalem Ersatz durch Tumor-Endoprothesen abhängig von der Lokalisation (22). Im großen Tumorzentrum in Birmingham lag die Infektionsrate am höchsten beim endoprothetischen Ersatz von Tibia und Becken mit 23% (23). Die Behandlung erfordert i.d.R. ein mindestens zweizeitiges Vorgehen mit Explantation allen Fremdmaterials inklusive Verankerung, temporärem Einsatz eines Antibiotika-abgebenden Zement-Spacers und sekundär erneuter Rekonstruktion (10). Häufig ist eine Amputation unvermeidlich (in 37% der Infektionen) (23). Prinzipien muskuloskelettaler Infekte sind detailliert bei Ochsner et al. dargelegt (24). Erwähnenswert ist die ganz neue Möglichkeit, Spacer auch in patientenspezifisch 3D-gedruckten Formen für längere Verweildauer und bessere Funktion herzustellen (25).
 
Kasuistik
M. H. *1980. Im Alter von 15 Jahren Erkrankung an M. Hodgkin. Im Jahr 2000 Osteosarkom proximaler Humerus (Abb. 6A). Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie gemäß COSS-96, transartikuläre Resektion des proximalen Humerus und Rekonstruktion durch Compound Allograft-Endoprothese (Abb. 6B). 6 Monate später Entwicklung eines Infektes; dieser wurde durch Explantation des Fremdmaterials und Implantation eines Zement-Spacers mit Gentamycin und Vancomycin behandelt (Abb. 6C). Nach Abheilen des Infektes erfolgte die Rekonstruktion durch frei mikrovaskulär transplantierte Fibula und Schulterarthrodese (Abb. 6D). 2005 wurde eine solitäre Lungenmetastase operiert. Heute ist der 40-jährige Mann gesund, verheiratet, klettert im Grad 5+ und spielt Violine.
 
Abb. 6: Patientenbeispiel mit Osteosarkom am proximalen Humerus und Prothesenbehandlung. A) Osteosarkom proximaler Humerus im Alter von 20 Jahren, B) Rekonstruktion durch Allograft zur ligamentären Fixation gegen die Kapselreste stabilisiert durch Hemi-Schulter-Endoprothese, C) Entfernung der Implantate und Ersatz durch Antibiotika-Zement-Spacer, D) Nach Entfernung des Zement-Spacers Rekonstruktion durch Schulterarthrodese über „double-barrel“ mikrovaskulär transplantierte Fibula (Dokumentation nach 18 Jahren).
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Abb. 6: Patientenbeispiel mit Osteosarkom am proximalen Humerus und Prothesenbehandlung.
 

Personalisiertes Therapiemodell: 3D-in-vivo-Tumormodell in der Sarkomforschung

Zu den Sarkomen zählen Weichteilsarkome, Knochentumoren wie Osteosarkome, Chondrosarkome und Ewing-Sarkome sowie Gastrointestinale Stromatumoren. Sarkome zeichnen sich durch aggressives Wachstum und hohes Metastasierungspotenzial aus. Diese Tumoren besitzen eine hohe Heterogenität mit einer Vielzahl an genetischen Mutationen, welche in einer Vielzahl an Subklassifikationen resultiert.

Eine lediglich lokale Therapie von Osteosarkomen ist aufgrund des hohen Metastasierungspotenzials insuffizient (z.B. Lungenmetastasen), weswegen eine R0-Resektion in Kombination mit prä- und postoperativer neoadjuvanter Chemotherapie die bevorzugte Therapieempfehlung darstellt (26). Momentan wird eine Kombination aus Doxorubicin, Cisplatin, hochdosiertem Methotrexat mit Leucovorin und Ifosfamid als Standardtherapie für Osteosarkome genutzt (27-29). Es profitiert jedoch lediglich ein Teil der Patienten von diesem Therapieansatz. Die hohe Mortalität ist teilweise einer Therapieresistenz aus unbekannten Gründen geschuldet, wobei der wissenschaftliche Fortschritt noch zusätzlich durch erhebliche Probleme bei der Kultivierung von Osteosarkomzellen beeinträchtigt wird (30). Die klassische 2D-in-vitro-Kultivierung repräsentiert die realitätsgetreue 3D-in-vivo-Umgebung nur unzureichend, weshalb potenzielle Moleküle, die in vitro vielversprechende Effekte gezeigt haben, als Therapiekomponenten versagen (31).

Aufgrund der in der Literatur beschriebenen Datenlage bzgl. der Therapie bei Knochensarkomen ist es wichtig, ein besseres Verständnis über die Tumordiversitäten und deren Einfluss auf das Tumormikromilieu und insbesondere die Chemotherapie-Resistenz zu gewinnen. Ziel der Sarkomforschung ist es, die Heterogenität der Weichteilsarkome zu verstehen sowie unterschiedliche Tumorareale (Tumordiversitäten) aus Primärmaterial/Zelllinien hinsichtlich Proliferation, Infiltration, Angiogenese, „molekularem Tumorprofiling“ und Empfindlichkeit gegenüber Chemo-/Strahlentherapie zu untersuchen.

Personalisierte Medizin wurde in der Vergangenheit als potenzieller Lösungsansatz beschrieben, braucht jedoch ein verlässliches, reproduzierbares und ethisch vertretbares Xenotransplantationsmodell. Konventionelle in-vivo-Experimente mit Nagetieren beinhalten ethische Bedenken, sind zeitaufwendig und teuer. Im Kontext von Tierexperimenten nimmt die Bedeutung der sog. 3Rs (Reduction, Replacement, Refinement) immer mehr zu. Perspektivisch könnte ein Patienten-spezifisches 3D-Tumor-Modell, wie das Chorion-Allantois-Membran-Modell (30, 32-36), entwickelt werden, um die Sarkombiologie besser zu verstehen und eine optimale medikamentöse Therapie für die Sarkom-Patienten zu entwickeln. Ein möglicher Einsatz eines solchen Tumor-Modells wäre im Rahmen des Molekularen Tumorboards beim Screening von möglichen Targeted Therapien, um kosteneffektiv das für jeden einzelnen Krebspatienten optimale Medikament mit möglichst geringen Nebenwirkungen abzuleiten.


Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Dr. med. Thiha Aung
Dr. med. Thiha Aung

Abteilung für Plastische, Ästhetische, Hand- und Rekonstruktive Chirurgie
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93052 Regensburg

Sarcoma and Musculoskeletal Oncoplastic Division
Department of Orthopaedic Surgery
University of Medicine
Mandalay, Myanmar

Tel.: 0941/943-2876
Fax: 0941/943-2868
E-Mail: thiha.aung@ukr.de
Prof. Dr. rer. nat. Silke Härteis
Prof. Dr. rer. nat. Silke Härteis

Institut für Molekulare und Zelluläre Anatomie
Universität Regensburg
Universitätsstraße 31
93053 Regensburg

Tel.: 0941/943-2879
Fax: 0941/943-2868
E-Mail: silke.haerteis@ur.de
Prof. Dr. Dr. med. Lukas Prantl
Prof. Dr. Dr. med. Lukas Prantl
Leiter der Abteilung für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie

Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

E-Mail: lukas.prantl@ukr.de
Prof. Dr. med. G. Ulrich Exner
Prof. Dr. med. G. Ulrich Exner
Facharzt für Orthopädische Chirurgie

Orthopädie Zentrum Zürich
Seestraße 259
8038 Zürich

E-Mail: exner@orthopaedie-zuerich.ch
ABSTRACT

T. Aung, L. Prantl, Abteilung für Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, Härteis, Lehrstuhl für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universität Regensburg, G. U. Exner, Facharzt für Orthopädische Chirurgie, Orthopädie Zentrum Zürich.
 

Bone sarcomas account for 0.2 % of all malignant tumors and are consequently considered to be rare diseases. However, with an incidence of 200 osteosarcomas per year in Germany, this malignancy is considered to be one of the most common primary bone tumors, followed by chondrosarcoma and Ewing’s sarcoma. In spite of the development of innovative prostheses, that include modified surfaces in order to minimize the bacterial colonization, the risk for infection remains a lifelong problem. This is why biological reconstructions in patients suffering from bone tumors is of upmost importance. In the following, we describe the treatment options involving biological reconstructions and limb salvage procedures for patients suffering from bone tumors/sarcomas. Usually the vascularized fibula or vascularized pelvic crest are utilized as autografts for these types of reconstruction procedures. Borggreve’s rotationplasty surgery and the operation technique by W. W. Winkelmann (Clavicula pro Humerus) are used specifically for osteosarcomas of the knee joint or the proximal Humerus.
 

Keywords: Bone sarcomas, prostheses, infection, reconstructions

Literatur:

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