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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
31. Mai 2017

Malignes Melanom: Gepoolte Studienanalyse zu Verträglichkeit und Nebenwirkungsmanagement unter Dabrafenib und Trametinib

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit metastasiertem Melanom aktiviert eine BRAFV600-Mutation den MAP-Kinase-Signalweg dauerhaft und führt so zu permanenter Zellteilung. Eine Monotherapie mit Dabrafenib oder Vemurafenib führt bei etwa 50% dieser Patienten zu einer Remission und verlängert, verglichen mit der Chemotherapie, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Resistenzen gegen die Monotherapien entwickeln sich im Median nach 6-7 Monaten und begrenzen die Wirksamkeit. Seit August 2015 ist die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen. Grundlage für die Zulassung waren die Phase-III-Studien COMBI-d (1) und COMBI-v (2). Nun wurden Ergebnisse einer Analyse der gepoolten Kohorten beider Phase-III-Studien vorgestellt.
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Für die kombinierte Analyse wurden 563 therapienaive Patienten der COMBI-d- und COMBI-v-Studie ausgewählt. Das mediane OS betrug 26,2 Monate, die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 44%. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Patienten mit normalen Laktatdehydrogenase-Werten zu Studienbeginn von der Erstlinientherapie mit Dabrafenib und Trametinib profitieren konnten: Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug in dieser Gruppe 55%. In der Gruppe der Patienten, die mindestens 6 Monate nach Therapiebeginn progressionsfrei geblieben waren und zusätzlich weniger als 3 von Metastasen betroffene Organe aufgewiesen hatten (n=213), betrug die 3-Jahres-Überlebensrate 71% (1). Dr. Andrea Forschner, Tübingen, fasste zusammen, dass die Therapie mit den BRAF- und MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib sehr wirksam und einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie überlegen sei. „Offen ist allerdings noch immer die Frage, welche Therapie bei BRAFV600-mutierten Patienten an erster Stelle stehen soll: Checkpoint-Inhibition oder BRAF- und MEK-Inhibition? Die Studien dazu laufen aber bereits“, betonte Forschner.

Die Ergebnisse der Follow-up-Studien zur Sicherheit stimmen mit den bisherigen Erkenntnissen über die Kombinations- bzw. Monotherapie überein. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) unter der Kombinationstherapie, die in beiden Zulassungsstudien bei mindestens 20% der Patienten unter Dabrafenib und Trametinib auftraten, waren Pyrexie, Übelkeit, Fatigue, Diarrhoe, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Erbrechen, Arthralgie, Hautausschlag und Husten.

Pyrexie, die häufigste Nebenwirkung unter der Kombinationstherapie, ist definiert als eine oral gemessene Temperatur von ≥ 38,5 °C ohne einen klinischen oder mikrobiellen Hinweis auf eine Infektion. Im Falle eines nicht mehr tolerierbaren AE (Grad 2 oder Grad 3) wird Dabrafenib abgesetzt und Trametinib unverändert weiter gegeben. Vorzugsweise wird die Pyrexie mit Ibuprofen oder Paracetamol behandelt.

Infektionen sollten nach Praxisroutine therapiert, Laborkontrollen durchgeführt werden und ggf. Kortikosteroide in Betracht gezogen werden. 24 Stunden, nachdem die Pyrexie abgeklungen ist, kann die Dabrafenib-Therapie fortgeführt werden: Falls die Pyrexie erstmalig und ohne schwere Begleitsymptome aufgetreten ist, mit der gleichen Dosis wie zuvor, andernfalls um eine Dosisstufe reduziert.

Im Falle der verringerten Ejektionsfraktion (EF) wird ab Grad 2 bei einem Abfall von mehr als 10% des Ausgangswertes die Trametinib-Medikation unterbrochen, Dabrafenib wird fortgeführt. Ab Grad 3 wird Trametinib vollständig abgesetzt, Dabrafenib kann weitergeführt werden. Normalisiert sich die EF wieder (engmaschige EKG-Kontrollen), kann bei Grad 2 die Therapie mit Trametinib mit um 1 Stufe reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Ab Grad 3 wird die Trametinib-Therapie endgültig abgebrochen.

Okuläre Toxizitäten sind ein Klasseneffekt der MEK-Inhibitoren und treten in der Kombinationstherapie bei etwa 2% der Patienten auf. Die AEs sind in der Regel von Grad 1-2 und meistens nur vorübergehend und selbstlimitierend oder aber nach Dosisreduktion reversibel. Die Ursache ist möglicherweise eine inflammatorische Reaktion, die dazu führen kann, dass die Blut-Retina-Schranke zusammenbricht.

Grundsätzlich sollten alle Patienten aktiv nach den Symptomen einer Uveitis befragt werden. Im Falle einer Uveitis sind topische Steroide zu erwägen, bei serösen Retinopathien sollte der MEK-Inhibitor pausiert werden. Haben sich die Symptome gebessert, ist bei seröser Retinopathie, retinalem Venenverschluss und Ablösung des Netzhautpigmentepithels besonders der MEK-Inhibitor zu reduzieren. Der BRAF-Inhibitor sollte v.a. bei Uveitis und Iritis reduziert werden.

Weil viele der AEs innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auftreten und später seltener werden, sei die Lebensqualität unter der Kombinationstherapie verhältnismäßig gut, so Dr. Elisabeth Livingstone, Essen. Die 4-Jahres-Daten der COMBI-d-Studie sollen anlässlich des diesjährigen ESMO-Kongresses im September vorgestellt werden.

romw

Quelle: Pressegespräch: „Taflinar® und Mekinist® beim fortgeschrittenen Melanom – Relevanz neuer Langzeitdaten für die klinische Praxis“, 27.03.2017, Frankfurt; Veranstalter: Novartis Oncology

Literatur:

1. Long GV et al. Lancet 2015;386: 444-51.
2. Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:30-9.
3. Long GV et al. SMR 2016. Late Breaking Abstract.
4. Grob JJ et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstr 9534).


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