m/uR HNSCC-Erstlinientherapie: 4-Jahres-Daten der KEYNOTE-048-Studie

Welche Kriterien fließen in die Entscheidung zur Erstlinienbehandlung von m/uR HNSCC-Patienten ein?

Bereits auf dem ESMO 2018 wurden Daten der KEYNOTE-048-Studie präsentiert, die einen Überlebensvorteil bei PD-L1-positiven (CPS ≥ 1) Platten­epithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region unter Pembrolizumab gegenüber der Standardchemotherapie nach dem EXTREME-Schema in der Erstlinie zeigten (1, 2). Basierend auf diesen Daten kam es im November 2019 dann zur Zulassung^* (3). Seitdem ist eine Pembrolizumab-Mono- bzw. Kombinationstherapie mit Chemotherapie (Carboplatin oder Cisplatin + 5-Fluorouracil) in der Erstlinie in unserer Klinik bei Patienten etabliert, die einen PD-L1-Expressionsstatus mit einem CPS ≥ 1 besitzen.

Bei der Entscheidung für eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Pembrolizumab spielen in erster Linie der CPS und die Notwendigkeit, eine Remission zu erzeugen, eine Rolle. Hierbei würde ich für den CPS den Cut-off nicht streng bei 20 setzen, sondern betrachte diesen eher als ein Kontinuum: je höher der CPS, umso größer die Chance auf ein langfristiges Ansprechen (1). Hinzu kommt der individuelle Remissionsdruck. Insbesondere bei Patienten mit großer Tumorlast an kritischen Stellen oder starker tumorbedingter Symptomatik, kombinieren wir bei PD-L1-positiven Tumoren Pembrolizumab mit der Chemotherapie, um dem Patienten ein bestmögliches Therapieansprechen und Gesamtüberleben (OS) zu ermöglichen (1). Natürlich fließen darüber hinaus auch individuelle Faktoren, wie der Allgemeinzustand oder die Anzahl an Vortherapien in die Entscheidung mit ein. Wenn Patienten weniger fit und/oder stark vortherapiert sind, nutze ich grundsätzlich lieber die Monotherapie aufgrund der besseren Verträglichkeit verglichen mit der Pembrolizumab-Kombinationstherapie (1).

Beim ESMO 2020 wurden die Langzeit-Überlebensdaten der KEYNOTE-048-Studie präsentiert. Wie ordnen Sie diese Daten ein?

Die dort vorgestellten Daten haben die bereits bestehenden Daten untermauert und gezeigt, dass beim Kopf-Hals-Tumor ein Langzeitüberleben bei einigen Patienten möglich ist. Die Auswertung nach 4-jähriger Nachbeobachtung zeigte, dass der Verlauf der Überlebenskurve bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 1) ein Plateau zu erreichen schien (Abb. 1) (4, 5). Dies ist eine tolle Entwicklung für die Patienten. Interessant an der 4-Jahres-Auswertung ist der kleine Unterschied in der OS-Rate zwischen der Pembrolizumab-Monotherapie und der Pembrolizumab-Kombinationstherapie: Nach 2 Jahren war zunächst eine ähnliche OS-Rate im Pembrolizumab-Monotherapiearm und im Kombinationsarm gegenüber EXTREME zu beobachten (28,9% bzw. 30,8%), doch nach 4 Jahren zeigte sie sich nun etwas höher mit 21,8% Monaten im Kombinationsarm gegenüber 16,7% im Monotherapiearm bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1 exprimierten (4). Das ist ein Argument dafür, die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab zukünftig häufiger einzusetzen.
 

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben von Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (CPS ≥ 1) und mit einer Pembrolizumab-Monotherapie (links) bzw. Pembrolizumab-Kombinationstherapie (rechts) oder EXTREME in der KEYNOTE-048-Studie behandelt wurden nach einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren (45 Monate für die Pembrolizumab-Monotherapie vs. EXTREME bzw. 44,5 Monate für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie vs. EXTREME). Grafik erstellt von MSD nach Daten von (4).

Patienten mit CPS ≥ 1 hatten eine mediane Ansprechdauer (DoR) von 24,8 Monaten vs. 4,5 Monaten unter Pembrolizumab-Monotherapie bzw. EXTREME und 6,7 Monate vs. 4,3 Monate unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie bzw. EXTREME (Abb. 2).
 

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurve zur Ansprechdauer von Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (CPS ≥ 1) und mit Pembrolizumab-Monotherapie (links) bzw. -Kombinationstherapie (rechts) oder EXTREME in der KEYNOTE-048-Studie behandelt wurden nach einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren (45 Monate für die Pembrolizumab-Monotherapie vs. EXTREME bzw. 44,5 Monate für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie vs. EXTREME). Grafik erstellt von MSD nach Daten von (4).

Die Ergebnisse der Sicherheitsanalyse waren ebenfalls im Einklang mit bereits bestehenden Daten: die Pembrolizumab-Monotherapie wies ein günstigeres Sicherheitsprofil gegenüber EXTREME auf (Nebenwirkungen von Grad 3-5: 17% vs. 69,3%) und die Pembrolizumab-Kombinationstherapie besaß ein vergleichbares Sicherheitsprofil mit EXTREME gemäß beobachteter Nebenwirkungen von Grad 3-5, die bei 71,7% vs. 69,3% der Patienten auftraten (4). Nebenwirkungen jeglichen Grades traten bei 58,3% vs. 95,7% vs. 96,9% der Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie, Pembrolizumab-Kombinationstherapie bzw. EXTREME auf (4).

Was bedeutet die Therapie mit Pembrolizumab aus Sicht Ihrer Patienten?

Früher haben wir nur Einzelfälle von Patienten mit rezidivierten oder metastasierten Kopf-Hals-Tumoren beobachtet, die unter einer Cetuximab-Erhaltungstherapie ein dauerhaftes Überleben aufwiesen (mOS Cetuximab + Chemotherapie: 10,1 Monate (nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,1 Monaten)) (5). Durch die Immuntherapie können wir nun einer größeren Anzahl von Patienten ein langfristiges Überleben ermöglichen und Patienten teils über viele Jahre hinweg begleiten. So waren in der KEYNOTE-048-Studie nach 4 Jahren noch etwa ein Fünftel (21,8%) bzw. Viertel (28,6%) der Patienten mit CPS ≥ 1 bzw. CPS ≥ 20 unter der Pembrolizumab-Kombinationstherapie am Leben im Vergleich zu 4,1% mit CPS ≥ 1 und 6,6% mit CPS ≥ 20 unter EXTREME (4).

Neben dem verlängerten Gesamt­überleben ist für die Patienten auch das damit verbundene lange Therapieansprechen wichtig. Insbesondere wenn Patienten schon eine Strahlentherapie oder Chemotherapie erhalten haben, spielen erreichbare Therapieerfolge und auftretende zusätzliche Nebenwirkungen eine sehr wichtige Rolle in der Abwägung. Dass nun eine Chance auf ein dauerhaftes Therapieansprechen und Langzeitüberleben besteht – auch wenn das nur einen Teil der therapierten Patienten betreffen wird – ist ein Grund für viele vortherapierte Patienten, eine weitere Behandlung zu beginnen.

In diesem Zusammenhang sollte aus meiner Sicht die PD-L1-Testung Standard vor einer Therapie in der rezidivierten/metastasierten Situation sein. Die PD-L1-Diagnostik ermöglicht eine personalisierte Behandlung durch die Selektion von geeigneten Patienten für eine alleinige Immuntherapie (CPS ≥ 1), Immun-Chemotherapie (CPS ≥ 1) oder Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab (unabhängig vom PD-L1-Status).

Vielen Dank für das Gespräch!


^* KEYTRUDA^® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil-Chemotherapie zur Erstlinien­behandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Platten­epithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.