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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Dezember 2018

coBRIM-Studie: Kombination Cobimetinib + Vemurafenib bietet PFS-Vorteil bei Patienten mit erhöhten LDH-Werten

Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem fortgeschrittenen Melanom haben insbesondere bei erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH) bei Diagnosestellung eine schlechte Prognose. Wie die auf der diesjährigen Jahrestagung der European Association of Dermatology (EADO) vorgestellten Daten einer Auswertung von 3 zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (coBRIM, Combi-V, Columbus 1) zeigen, profitieren Patienten mit erhöhter LDH-Serumkonzentration besonders von einer kombinierten MEK/BRAF-Hemmung mit Cobimetinib (Cotellic®▼) und Vemurafenib (Zelboraf®).
Ein erhöhter LDH-Wert im Serum gilt bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom (Stadium IV) als der relevanteste Parameter für eine schlechte Prognose (1). Die eingesetzten Behandlungsstrategien sollten daher auch bei diesem wichtigen Kollektiv eine zuverlässige Wirksamkeit entfalten.

Die auf dem diesjährigen EADO-Kongress präsentierte Auswertung verglich indirekt die Effektivität von 3 verschiedenen zielgerichteten Kombinationsstrategien bei Patienten mit BRAF-V600-Mutations-positivem fortgeschrittenen Melanom und erhöhten LDH-Werten (1).


Bei erhöhter LDH: PFS-Risikoreduktion um 43%

Von den untersuchten Schemata erzielte die Kombination mit den selektiven BRAF- und MEK-Inhibitoren Cobimetinib (60 mg 1x täglich; Tag 1-21) + Vemurafenib (960 mg 2x täglich; Tag 1-28) einen deutlichen Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie, unabhängig von der Höhe der initialen LDH-Werte (Abb. 1) (1).
 
Abb. 1: PFS in 3 randomisierten Phase-III-Studien: Risikoreduktion bei LDH im Normbereich/erhöhter LDH (mod. nach (1)). HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall, LDH=Laktatdehydrogenase, ULN=obere Normgrenze
Abb. 1: PFS in 3 randomisierten Phase-III-Studien: Risikoreduktion bei LDH im Normbereich/erhöhter LDH (mod. nach (1)).


So verringerte in der Subgruppenanalyse der zulassungsrelevanten coBRIM-Studie die Kombination Cobimetinib/Vemurafenib das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit erhöhtem LDH-Wert (n=216) um 43% (HR=0,57; 95%-KI: 0,42-0,78). Bei LDH-Konzentrationen im Normbereich (n=268) lag die Risikoreduktion bei 41% (HR=0,59; 95%-KI: 0,43-0,81). Damit profitieren Patienten mit prognostisch ungünstigen erhöhten LDH-Werten von der Kombinationstherapie vergleichbar wie das Gesamtkollektiv der coBRIM-Studie, in der sich das Risiko einer Tumorprogression um 42% reduzieren ließ (HR=0,58; 95%-KI: 0,46-0,72; p<0,001) (2).


LDH ist ein wichtiger Biomarker

Das Enzym LDH ist mit unterschiedlicher Aktivität im Zytoplasma aller Körperzellen vorhanden und katalysiert die Umsetzung von Pyruvat zu Laktat. Im normalen Gewebe wird LDH unter anaeroben Bedingungen wie bei starker körperlicher Belastung vom Organismus zur Energiegewinnung verwendet. In Tumorzellen erfolgt der Abbau von Pyruvat zu Laktat dagegen auch unter aeroben Bedingungen. Dieser sog. Warburg-Effekt sowie die vermehrte Freisetzung des zytoplasmatischen Enzyms durch nekrotischen Zellzerfall führen zu einem Anstieg der LDH-Konzentrationen bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom (3). Daher gelten erhöhte LDH-Werte als unabhängiger und etablierter Prognosefaktor für ein schlechteres medianes Überleben (1, 4) und sind Bestandteil der American Joint Committee on Cancer (AJCC)-Klassifikation des malignen Melanoms im Stadium IV (5).


▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (www.bfarm.de oder Fax: +49 228/207-5207).
Red.
Literatur:
(1) Schilling B et al. EADO 2018; Abstract 1800230.
(2) Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2016;17:1248-60.
(3) Weinstein D et al. J Clin Aesthet Dermatol 2014;7:13-24.
(4) Agarwala SS et al. Eur J Cancer 2009;45:1807-14.
(5) Balch CM et al. J Clin Oncol 2009;27:6199-206.
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