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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2019 Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Praxis – Teil II

M. Johannsen, J. Klier, R. Eichenauer, R. Schönfelder, F. König,C. Doehn, d-uo-Vorstand (Geschäftsstelle Berlin, Claire-Waldoff-Str. 3, 10117 Berlin), J. Schröder, d-uo-Servicegesellschaft (Berlin), E. Hempel, SMG Forschungsgesellschaft mbH (Berlin)

Die Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren, welche die PD-1- und PD-L1-Achse blockieren, hat zu einer erheblichen Erweiterung des therapeutischen Spektrums in der Uro-Onkologie geführt. In Teil 2 dieses Artikels gehen wir auf die zu erwartenden immunvermittelten Nebenwirkungen, die sog. immune related Adverse Events (irAE), ein. Neben der Kenntnis über das zeitliche Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen, ihrer klinischen Manifestation und ihres Therapiemanagements wird auf die erforderliche Diagnostik und das Therapiemonitoring eingegangen.
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Fachinformation
Häufige immunvermittelte Nebenwirkungen nach Organsystem

Im Folgenden werden wir die wesentlichen irAE betrachten. Hierbei gilt es zu beachten, dass sie grundsätzlich jedes Organsystem betreffen können, wobei sie am häufigsten die Haut, Lunge, den Darmtrakt und das endokrine System betreffen.

In der Systematik der Einteilung der Schweregrade orientieren wir uns an der internationalen Klassifikation von Nebenwirkungen nach der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 (1).

Zur leichteren Erfassung hat es sich bewährt, diese Gradeinteilungen farblich mit zunehmendem Schweregrad zu gruppieren. Dies ermöglicht auch dem noch nicht so erfahrenen Therapeuten, einen leicht verständlichen Überblick in der Wertigkeit der irAE zu bekommen (Tab. 1).
 
Tab. 1: Management immunvermittelter Nebenwirkungen (mod. nach (2). irAE=immune related adverse event, ULN=upper limit of normal
Organ irAE Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4
• Haut Exanthem Papula/Makula < 10% Papula/Makula < 30% Papula/Makula > 30%
• Niere Nephritis Kreatinin > 1-1,5fach erhöht Kreatinin > 1,5-3fach erhöht Kreatinin > 3-6fach erhöht Kreatinin > 6fach erhöht
• Darm Diarrhoe < 4 Stühle/Tag 4-6 Stühle/Tag > 7 Stühle/Tag >lebensbedrohend
Kolitis asympt. abd. Schmerz starker abd. Schmerz lebensbedrohend
• Leber Hepatitis Transaminasen < 3x
ULN Bilirubin < 1,5x ULN
Transaminasen 3-5x
ULN Bilirubin 1,5-3x ULN
Transaminasen 5-20x
ULN Bilirubin 3-5x ULN
Transaminasen > 20x
ULN Bilirubin > 5x ULN
• Endokrin Hypophysitis asympt. leichte Symptome schwere Symptome lebensbedrohend
Hypothyreose asympt. leichte Symptome schwere Symptome lebensbedrohend
Hyperphysitis asympt. leichte Symptome schwere Symptome lebensbedrohend
Diabetes mell. asympt. leichte Symptome schwere Symptome lebensbedrohend
Pankreatitis asympt. leichte Symptome schwere Symptome lebensbedrohend
• Lunge Pneumonitis asympt. leichte Symptome schwere Symptome/
sauerstoffpfl.
lebensbedrohend/
intubationspfl.
Therapiemanagement Therapie fortführen Therapie pausieren,
sympt. Therapie
Therapie beenden
bei erneutem Auftreten
Therapie beenden


Zeitliches Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen

Immunvermittelte Nebenwirkungen treten üblicherweise in den ersten 1-3 Behandlungsmonaten auf. Sie können jedoch auch wesentlich später und sogar einige Zeit nach Beendigung der Therapie auftreten. Zu beachten ist, dass die meisten irAE nach wenigen Monaten wieder rückläufig sind, während dies für die Endokrinopathien jedoch deutlich längere Zeiträume in Anspruch nehmen kann (Tab. 2).
 
Tab. 2: Zeitliches Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen.
Nebenwirkung Zeitpunkt Auftreten (Median) alle bzw. G3/4 Dauer bis Abklingen (Median)
Pneumonitis nach 3,6 Monaten 3,2% bzw. 0,8% nach 1,2 Monaten
Kolitis nach 1,8 Monaten 13,6% bzw. 1,6% nach 0,5 Monaten
Hepatitis nach 1,9 Monaten 7,0% bzw. 1,7% nach 1,2 Monaten
Nephritis nach 2,3 Monaten 3,2% bzw. 0,5% nach 2,6 Monaten
Endokrinopathie nach 2,8 Monaten 8,6% bzw. 0,1% nach 15,5 Monaten
Exanthem nach 1,4 Monaten 28,0% bzw. 1,0% nach 4,2 Monaten

Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen


Haut

Die Dermatitis (ca. 50%) gehört zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Immuntherapie und fällt durch leichtgradige Exantheme an Stamm und Extremitäten mit und ohne Pruritus auf. Bei großen oder exfoliativen Hautveränderungen sollte eine dermatologische Beurteilung angestrebt werden. Bei der sehr seltenen toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN, resp. Lyell-Syndrom), droht eine Sepsis, daher ist hier eine Therapie mit intravenösem Immunglobulin nötig!


Allgemeine endokrine Nebenwirkungen

Ihr Anteil beträgt etwa 35%. Symptome sind Müdigkeit, Fieber, Inappetenz, Gewichtsverlust oder Schlafstörungen. Es treten aber auch Störungen der Hypophysen-, Schilddrüsen- und Nebennierenfunktionen auf. Von besonderer Bedeutung ist sicherlich die Hypophysitis. Sie ist gekennzeichnet durch Sehstörungen, Doppelbilder, Koordinationsstörungen und Kopfschmerzen. Die Diagnose ist einzig durch ein Dünnschicht-MRT der Hypophyse zu erzielen. Auf die Darstellungen der o.g. weiteren endokrinen Nebenwirkungen wird an dieser Stelle bewusst verzichtet, da dies zu umfangreich wäre. Hier sei zu einem entsprechenden Selbststudium geraten. Wichtig wäre nochmals der Hinweis, dass gerade irAE noch lange nach Beendigung der Immuntherapie auftreten können und häufig zudem irreversibel sind. Daher sollte die Nachsorge mindestens 3 Monate betragen.


Darm

Kolitiden (ca. 30%) treten früh auf, einige Tage bis Wochen nach Therapiebeginn. Eine Stuhlkultur (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium difficile sowie virale Pathogene), möglicherweise Koloskopie (z.B. Ulzerationen bzw. eine Pankolitis) sind anzuraten. Vorsicht: Keine symptomatische Therapie (Loperamid oder Analgetika), sondern Kortikosteroide (Prednisolon 2x 5 mg/d), ggf. intensive immunsuppressive Therapie mit Infliximab 5 mg/kg Körpergewicht (KG).


Leber

Die Hepatitis (ca. 20%) fällt durch laborchemische Veränderungen auf. Messungen der Transaminasen vor und während der Therapie sind obligat (ALAT, ASAT, AP, Bilirubin)! Grundsätzlich ist eine Ausschlussdiagnostik nötig (tox. Genese: z.B. Medikamente, Alkohol, schwere Infektion, Virushepatitis und Progress der Grunderkrankung), möglicherweise Leberbiopsie vor Therapie – niedrig dosierte Kortikosteroid-Therapie (Prednisolon 0,5-1,0 mg/kg KG). Keine immunsupressive Therapie mit Infliximab! Gute Ergebnisse unter Mycophenolat-Mofetil. Grundsätzlich sollte eine schnelle stationäre internistische Begleitung erfolgen.


Lunge

Die Pneumonitis, aber auch eine Pneumonie (ca. 7%), ist gekennzeichnet durch Husten/Atembeschwerden, Fieber, Thorax-Schmerzen, Dyspnoe und Hypoxie. Management: rasche Abklärung mittels Bildgebung (hochauflösendes Thorax-CT), Blutgasanalyse, Infektparameter (Leukozyten, CRP, BSG), Mikrobiologie (Sputum), Lungenfunktionsprüfung.

Grundsätzlich sollte eine pulmologische Begleitung erfolgen. Die Therapie besteht in der Gabe von Sauerstoff, hoch dosierten Kortikosteroiden und ggf. Breitspektrumantibiotika.

Einen Überblick über das Management bei Auftreten von Nebenwirkungen gibt Tabelle 3. Als quasi Universalwaffe gegen diese irAE wird v.a. mit steroidalen Kortisonen behandelt.
 
Tab. 3: Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen.
Grad Symptome Maßnahmen Weitere Maßnahmen
1 keine/mild Therapie fortsetzen (Infusionsreaktion:
Prämediaktion H1-Antihistaminikum
+/- Paracetamol 325-1.000 mg)
2 moderat 0,5-1,0 mg/kg/Tag
Methylprednisolon i.v. oder (orales)
Äquivalent (Haut: topische Steroide)
(Infusionsreaktion: Prämedikation
H1-Antihistaminikum +/- Paracetamol 325-1.000 mg)
Steroide über mind. 1 Monat lang allmählich ausschleichen
3 schwer 1,0-2,0 mg/kg/Tag Methylprednisolon
i.v. oder i.v. Äquivalent , interdisziplinäre
fachärztliche Mitbetreuung
(Infusionsreaktion: Prämedikation) Therapie beenden, falls wiederholtes Auftreten Steroide über mind. 1 Monat lang allmählich ausschleichen, bei Nebenniereninsuffizienz ggf. weiter Steroid + Mineralokortikoid
4 lebensbedrohend 1,0-2,0 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v. oder i.v. Äquivalent, stationäre Behandlung! [Pneumonitis: 2,0-4,0 mg/kg/Tag Methylprednisolon i.v. oder i.v. Äquivalent] Therapie beenden

Hier gibt es allgemeingültige Empfehlungen, welche Substanzen verwendet werden sollen. Im Allgemeinen kommt Prednison/Prednisolon zum Einsatz. Grundsätzlich könnte hier aber jeder beliebige Kortisonwirkstoff eingesetzt werden. Wer sich hier ein tieferes Wissen um die Wertigkeit und Wirkweise der einzelnen Kortisone aneignen will, dem seien die Leitlinienempfehlung der Endokrinologen zum Selbststudium empfohlen (www.uptodate.com/Glucocorticoidwith-drawalregimens). Da dies nicht von unerheblicher therapeutischer Relevanz ist, sei dies kurz dargestellt. Die Ursubstanz ist Cortisol mit der Wirkstärke 1. Prednison/Prednisolon haben eine 4-fache Wirkstärke, sind also 4x stärker wirksam als Cortisol. Dexamethason hat eine 25x stärkere Wirkung. Andererseits liegt die Grenzdosis für Prednison/Prednisolon bei 5 mg/Tag. Die therapeutische Dosierung liegt häufig aber darüber, was in der Konsequenz dazu führt, dass das Medikament ausgeschlichen werden muss. Beim Einsatz von Dexamethason liegt die Grenzdosis aber bei 0,75 mg/Tag, sodass hier möglicherweise aufgrund der höheren Wirkstärke mit geringeren Dosierungen und damit verbundenen kürzeren Ausschleichphasen gearbeitet werden kann.

Insbesondere das Ausschleichen der Kortisongaben sei hier nochmals erwähnt, da dies gelegentlich zu Verunsicherungen führt. Als allgemeingültige Empfehlung kann wie folgt vorgegangen werden:

ab 40 mg: Reduzierung um 5 mg/Tag alle 3 Tage, ab 10 mg: Reduzierung um 1 mg/Tag alle 3 Tage.


Therapiemonitoring

Insgesamt aber sind im klinischen Alltag die irAE eher selten. Die endokrinologischen Nebenwirkungen (z.B. Schilddrüse) sind mit fast 27% aller Grade noch am häufigsten. Ansonsten findet man sie eher im niedrigen einstelligen Bereich (Nebenniereninsuffizienz 6%; Hypophysitis/-insuffizienz 4% und z.B. ein Diabetes mit 2%) (3).

Nichtsdestotrotz sollte der Anwender in dem klinischen Bild solcher irAE geschult sein, um schnellstmöglich gegensteuern zu können. Denn der Verlauf dieser irAE ist mit einer erhöhten Mortalitätsrate verbunden (3). Daher gehören – wie auch bei einer Chemotherapie – regelmäßige Blutbildkontrollen zur Standarduntersuchung vor, aber v.a. auch während einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, dazu. Hierbei sollten grundsätzlich folgende Laborparameter, die man einmalig in seinem Laborsystem hinterlegen sollte, bestimmt werden:

• Blutbild, ggf. Diff-BB
• Elektrolyte (Na, K, Ca)
• Kreatinin, ggf. Harnstoff, Harnsäure
• Leberwerte (ASAT, ALAT, GGT, Bilirubin, LDH)
• Pankreasenzyme (Lipase, Amylase)
• Glucose
• TSH, ggf. fT3 + fT4
• CRP
• (Urinstatus)

Auf diese Weise ist normalerweise sichergestellt, dass man die häufigsten irAE auch frühzeitig detektiert.


Fazit

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass wir für unsere Patienten durch die neuen, derzeit verfügbaren Therapiemöglichkeiten längere Remissionsraten erzielen. Dies mit vertretbaren, i.d.R vernünftig zu beherrschenden Nebenwirkungen, die aber aufgrund ihrer Komplexität eine Herausforderung für den Therapeuten darstellen können. Es wird dies nur das Etablieren eines funktionierenden Netzwerkes an Fachkollegen abbilden können. Nicht zuletzt auch aufgrund der mit dem Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verbundenen höheren Medikamenten- und Therapiekosten, sollte die Indikation zur Checkpoint-Therapie sorgfältig abgewogen werden.


Bundesweite d-uo-Fortbildungsserie

Die für 2019 zusammen mit der Firma diaplan realisierten d-uo-Fortbildungsveranstaltungen sind wie folgt:
• 18. Mai, Hannover
• 22. Juni, Leipzig
• 31. August, Frankfurt
• 19. Oktober, Nürnberg
• 02. November, Hamburg



Den ersten Teil des Beitrags können Sie online in unserem e-Journal nachlesen unter www.med4u.org/14919



Deutsche Uro-Onkologen
Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie in Deutschland e.V.
Geschäftsstelle
c/o SMG Forschungsgesellschaft mbH
Claire-Waldoff-Str. 3, 10117 Berlin
Tel.: 030/284450-05
Fax: 030/284450-09
E-Mail: info@smgf.de
Internet: www.d-uo.de

Literatur:

(1) https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40
(2) Oppel-Heuchel H et al. Urologe A 2016; 55(5): 677-690.
(3) Postow MA et al. N Engl J Med 2018; 378(12): 1165.


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