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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019 Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Praxis – Teil 1

J. Klier, M. Johannsen, R. Eichenauer, R. Schönfelder, F. König, C. Doehn, d-uo-Vorstand (Geschäftsstelle Berlin, Claire-Waldoff-Str. 3; 10117 Berlin), J. Schröder, d-uo-Servicegesellschaft (Berlin), E. Hempel, SMG Forschungsgesellschaft mbH (Berlin).

Die Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren, welche die PD-1- und PD-L1-Achse blockieren, hat zu einer erheblichen Erweiterung des therapeutischen Spektrums in der Uro-Onkologie geführt. Während für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom bereits 8 systemische Therapieoptionen bestanden und sich die Immun-Checkpoint-Inhibition dennoch in den ersten beiden Therapielinien behaupten konnte, traf diese Entwicklung im Bereich des Urothelkarzinoms auf eine seit 10 Jahren andauernde therapeutische Stagnation. Die sog. Immunonkologie hat in den vergangenen Jahren die Behandlung unterschiedlichster Tumorentitäten geradezu revolutioniert. Ein Ende der Entwicklungen ist nicht abzusehen. Doch erhoffen wir uns vielleicht letztlich zu viel von diesem Hype oder ist die Hoffnung auf neue Therapieoptionen sogar mehr als gerechtfertigt?
In Teil 1 dieses Artikels gehen wir zunächst auf die grundsätzlichen Therapieüberlegungen im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ein, um dann in Teil 2 detailliert auf die zu erwartenden immunvermittelten Nebenwirkungen – die sog. immune related events (iRE) – und ihr Therapiemanagement einzugehen.


Zulassungsstatus bei urologischen Tumoren

In den letzten Jahren sehen wir in einer atemberaubenden Geschwindigkeit die Zulassung immer neuer Medikamente im Bereich der Uro-Oonkologie und hier insbesondere aus der Gruppe der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Eine aktuelle Übersicht über die zuge-lassenen Indikationen und Dosierungen gibt Tabelle 1.

 
Tab. 1: Zugelassene Immun-Checkpoint-Inhibitoren nach Indikation. *Nivo 3/Ipi 1 insg. 4x (3-wö), dann Nivo 3 (2-wö) Erhaltungstherapie, CPS=combined positivity score, IC=tumorinfiltrierende Immunzellen
Therapielinie Urothelkarzinom Nierenzellkarzinom
Erstlinie (Cisplatin-ungeeignet)  
Pembrolizumab (CPS > 10) Nivolumab 3 mg/m2 +
Ipilimumab 1 mg/m2*
Atezolizumab (IC > 5)  
Zweitlinie Nivolumab
(240 mg 2-wöchtl.)
Nivolumab
(480 mg 4-wöchtl.)
(240 mg 2-wöchtl.)
Pembrolizumab
(200 mg 3-wöchtl.)
 
Atezolizumab
(1.200 mg 3-wöchtl.)
 


Therapiedurchführung

Die Therapie mit Immun-Checkpoint--Inhibitoren erfordert zunächst räumliche und zeitliche Ressourcen. Als Minimalausstattung sollten Infusomat und Notfallkoffer bereitstehen. Die Herstellung der Infusionslösung muss unter sterilen Bedingungen von einer Apotheke durchgeführt werden. Die Infusionslösung ist dann unter lichtgeschützten Bedingungen bis zu 24 h haltbar. Je nach Präparat ist die Dosierung entweder auf kg Körpergewicht bezogen oder – wie im Fall von Nivolumab seit 2018 – als Fixdosis definiert. Eine Prämedikation ist vor Verabreichung nicht notwendig. Die Infusion kann über einen peripheren Venenzugang oder auch einen Port erfolgen. Die Infusionsdauer beträgt je nach Präparat 30 oder 60 Minuten. Bei Paravasation sind keine spezifischen Maßnahmen notwendig. Die Infusion wird je nach Hersteller alle 2-3 Wochen wiederholt.

Da die Kombinationstherapie Nivolumab + Ipilimumab und die in naher Zukunft zu erwartenden weiteren Kombinationen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), z.B. Pembrolizumab + Axitinib, mit intensiveren Nebenwirkungen einhergehen als die Monotherapie mit Nivolumab, müssen wir uns auf eine entsprechende Betreuung dieser Patienten einstellen. So berichtete Frau Dr. L. Wood auf dem diesjährigen ASCO-GU in San Francisco, dass sich die Kontakt-Häufigkeit von Patienten mit Arzt und Pflegepersonal unter einer Immun-Checkpoint-Inhibition im Vergleich zu einer Standardtherapie (in diesem Fall Sunitinib beim Nierenzellkarzinom) fast verdreifacht (Tab. 2) (1). Hierbei zeigte sich außerdem, dass das Management der Nebenwirkungen meist nur im persönlichen Kontakt und nicht auf telefonischem Wege möglich war.

 
Tab. 2: Zeitliche und personelle Ressourcen unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen beim Nierenzellkarzinom (mod. nach [1]). *Ipi=Ipilimumab, Nivo=Nivolumab, Avel=Avelumab, Axi=Axitinib, Pembro=Pembrolizumab, 1 J.=1 Jahr
  Arztkontakte Arztkontakte in 1 J. Pflegekontakte Infusionen Ungeplante
Termine
Sunitinib 6-wöchentl. 9 9 0 telefonisch
Ipi-Nivo* 3-4-wöchentl. 13 13 (22) 13 (22) häufig
Avel-Axi* 2-wöchentl. 26 26 26 häufig
Pembro-Axi* 3-wöchentl. 18 18 18 häufig


Patientenselektion

Die PD-1/PD-L1-Expression ist zwar beim Nierenzellkarzinom bislang nicht als Selektionskriterium etabliert, dafür aber beim Urothelkarzinom in der Erstlinie: vor der Anwendung von Pembrolizumab und Atezolizumab als Monotherapie bei nicht Cisplatin-geeigneten Patienten wird der Nachweis eines kombinierten positiven Scores (CPS) ≥ 10 (für Pembrolizumab) bzw. Immunzellen-Scores (IC) ≥ 5 (für Atezolizumab) gefordert.

Hinsichtlich des Wirksamkeitsprofils unterscheiden sich die Immun-Checkpoint-Inhibitoren von TKIs und Chemotherapeutika. Beim Urothelkarzinom erreichten die Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Zweitlinie Ansprechraten um 20% (z.B. Pembrolizumab 21,1% vs. 11,4% für die Chemotherapie) (2, 3). Die Verträglichkeit war ebenfalls deutlich besser. Beim Nierenzellkarzinom wird durch Nivolumab das progressionsfreie Überleben in den Studien nicht, das Gesamtüberleben jedoch deutlich verbessert (4). Wenn eine Remission eintritt, kann diese – auch nach Absetzen der Therapie – zum Teil langanhaltend sein. Während Nivolumab in der Zweitlinie eine sehr gute Ansprechrate von 25% aufweist, sind auf der anderen Seite jedoch 35% primär progredient. Diese Fälle gilt es einerseits rasch zu identifizieren, andererseits kann die sichere Unterscheidung einer Progression von einer Pseudoprogression aber auch mehrere Monate in Anspruch nehmen.


Therapiemonitoring

Die Bewertung des Therapieansprechens erfordert spezielle Kenntnisse und eine gute Zusammenarbeit mit der Radiologie. Die Radiologie betreffend wurden Kriterien erarbeitet, welche die Veränderungen bei bildgebenden Verfahren unter einer immunonkologischen Therapie besser einem Therapieerfolg oder Misserfolg zuordnen lassen, wie z.B. die ir(immune-related) Response Criteria (5). Diese sind jedoch in der Breite noch nicht etabliert. Die initiale Größenzunahme einer Metas-tase bedeutet nicht zwangsläufig eine Tumorprogression, sondern kann durch das Einwandern von Immunzellen in die Tumorumgebung entstehen. Derzeit gelingt eine Trennung zwischen echter Progression und sog. Pseudoprogression nur über eine Kontrolle 6-12 Wochen nach erster Bildgebung.


Fazit

Zusammenfassend stellt die Immunonkologie einen deutlichen Fortschritt in der Therapie urologischer Tumoren dar. Den Vorteilen (gute Verträglichkeit und langanhaltendes Ansprechen, Überlebensvorteil für einen Teil der Patienten) stehen Nachteile gegenüber (über ein Drittel der Patienten sind beim Nierenzellkarzinom primär progredient, seltene gravierende Nebenwirkungen auch nach Absetzen, höherer Aufwand an Ressourcen). Zur Zeit noch offene Fragen betreffen die optimalen Kombinationstherapien, die Rolle sowie die optimale Messung der PD-1/PD-L1-Expression oder andere prädiktive Marker. Überdies scheint die Immun-Checkpoint-Inhibition beim Nierenzellkarzinom für Patienten mit günstigen Risikokriterien leider gerade nicht geeignet zu sein, für die man sich diese nebenwirkungsärmere Therapieoption wünschen würde.


Bundesweite d-uo-Fortbildungsserie

Die für 2019 zusammen mit der Firma diaplan realisierten d-uo-Fortbildungs-veranstaltungen sind wie folgt:
• 30. März, Stuttgart
• 18. Mai, Hannover
• 22. Juni, Leipzig
• 31. August, Frankfurt
• 19. Oktober, Nürnberg
• 02. November, Hamburg



Deutsche Uro-Onkologen
Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie in Deutschland e.V.
Geschäftsstelle– c/o SMG Forschungsgesellschaft mbH
Claire-Waldoff-Str. 3
10117 Berlin
Tel.: 030/284450-05
Fax: 030/284450-09
E-Mail: info@smgf.de
Internet: www.d-uo.de

Literatur:

1. Wood L, Discussion abstract 544, ASCO-GU 2019.
2. Bellmunt J et al. N Engl J Med 2017;376(11): 1015-1026.
3. Powles T et al. Lancet 2018;391(10122):748-757.
4. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373(19): 1803-1813.
5. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res 2009;15 (23):7412-20.


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