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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. April 2018 Seite 1/2

Strahlentherapie benigner ossärer Komplikationen

B. Wöller, S. E. Combs, Klinik und Poliklinik für RadioOnkologie und Strahlentherapie, Klinikum rechts der Isar, TU München

Die Strahlentherapie ist neben der Chemotherapie und der Operation eine tragende Säule in der Therapie onkologischer Erkrankungen. Die in der onkologischen Therapie üblichen Dosis-Konzepte zielen darauf ab, vor allem das klonogene Zellüberleben, also die Zellproliferation von Tumorzellen, zu eliminieren, die zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen steht im Vordergrund. In der Therapie benigner Erkrankungen erklärt sich die Wirkung der Strahlentherapie durch eine Beeinflussung biologischer Prozesse wie Hemmung der Proliferation, Differenzierung und Entzündungsmediation. Die hierbei verwendeten Dosierungen unterscheiden sich dementsprechend grundlegend zur onkologischen Therapie. Die Strahlentherapie findet in einer Reihe gutartiger Erkrankungen eine breitgefächerte Anwendung. Diese beschränkt sich nicht nur auf benigne Tumoren wie Meningeome, Neurinome (Akustikusneurinome) oder Hypophysenadenome, sondern sie kann beispielsweise auch erfolgreich zur Proliferationshemmung von Fibroblasten wie etwa zur Prophylaxe von Keloiden (überschießend wachsende Fibroblasten z.B. bei gestörter Wundheilung), zur Behandlung des M. Dupuytren (Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenfläche) oder M. Ledderhose (hier ist das Bindegewebe der Füße betroffen) angewendet werden. Im Bereich des Bewegungsapparats und ossärer Veränderungen im weiteren Sinne findet die als „Röntgenreizbestrahlung“ bekannte Strahlentherapie verschiedener degenerativer und entzündlicher Prozesse eine breitgefächerte Anwendung. Typische häufige Beispiele sind die Epicondylopathia humeri, Kalkaneodynie (plantarer Fersensporn) und Achillodynie (dorsaler Fersensporn) sowie die Arthrosis deformans kleiner und großer Gelenke. Eine für den Strahlentherapeuten häufige Indikation ist auch die Prophylaxe heterotoper Ossifikationen vor allem im Bereich der Hüfte. Der folgende Übersichtsartikel gibt einen Einblick in diese Anwendungen.
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Heterotope Ossifikation
 
Als heterotope Ossifikation (HO) bezeichnet man das pathologische Auftreten von Knochengewebe im Weichgewebe außerhalb des Skelettsystems. Die Ossifikationen bestehen dabei histologisch aus Knochengewebe und sind von Verkalkungen des Weichgewebes streng abzugrenzen.
 
Zur Bildung von HOs kann es nach einem direkten muskuloskelettalen Trauma wie z.B. einer Fraktur oder durch ein operatives Trauma, z.B. durch Gelenkersatz kommen. Indirekte Mechanismen neurogenen oder humoralen Ursprungs, ohne dass eine direkte Schädigung der betroffenen Lokalisation nötig ist, liegen bei Patienten nach Rückenmarksverletzungen, Schädel-Hirn-Trauma (SHT) oder Verbrennungen vor (1). Die für den Strahlentherapeuten relevanteste HO ist die periartikuläre HO der Hüfte nach Fraktur bzw. Implantation einer Totalen Endoprothese (TEP).
 

Pathogenese
 
Der zugrundeliegende Prozess, der zur HO-Bildung führt, entspricht dem einer enchondralen Ossifikation. Als Voraussetzung hierfür sind a) ein Trauma, welches b) zur Freisetzung eines Signals z.B. eines oder mehrerer Proteine oder Moleküle führt und c) Zellen, die die Fähigkeit haben, sich zu Osteoblasten oder Chondroblasten differenzieren zu können sowie d) ein umgebendes Gewebe, welches diesen Prozess ablaufen lässt (2). Zu den Signalen, die diesen Prozess auslösen können, gehören u.a. humorale Faktoren wie die Gruppe der BMPs (bone morphogenic proteins) (3), welche die chondroblastische bzw. osteoblastische Differenzierung stimulieren, sowie Entzündungsprozesse, Prostaglandin E2, Hypoxie und neuronale Faktoren. Welche Zellreihe sich bei diesem Prozess chondroblastisch bzw. osteoblastisch differenziert, ist nicht abschließend geklärt. Hierfür werden mehrere potentielle Kandidaten kontrovers diskutiert, v.a. mesenchymale Stammzellen (MSC) des Knochenmarks oder im Muskel lokalisierte mesenchymale Progenitorzellen (4). Als endotheliale mesenchymale Transition bezeichnet man die Umwandlung von Endothelzellen in Mesenchymzellen, welche ebenfalls als mögliche Ursprungszellen diskutiert werden (5). Der Wirkmechansimus der Strahlentherapie, der zur Inhibition dieses pathologischen Prozesses führt, ist nicht geklärt. Radiobiologische Untersuchungen an der embryonalen Mauszelllinie C2C12 zeigten, dass ionisierende Strahlung mit einer Dosis von 7 Gy zu einer reduzierten Bildung des BMP2/BMP-Rezeptor-Komplexes und zu einer verminderten Aktivierung des nachfolgenden Signaltransduktionsweges via Smad (intrazelluläre Proteine, die extrazelluläre Signale der TGF-β-Familie weiterleiten, wo sie die Transkription bestimmter Gene aktivieren) führt. Ein zytotoxischer Effekt wurde nicht nachgewiesen (6). Die Beeinflussung einer HO mittels Strahlentherapie liegt im zugrundeliegenden Pathomechanismus, der zu Beginn abläuft, und kann somit nur im Anfangsstadium erfolgen. Eine „ausgereifte“ bestehende Ossifikation kann durch eine Strahlentherapie nicht mehr beeinflusst werden.
 
 
Symptome der heterotopen Ossifikation
 
Frühphase: In der Frühphase der Erkrankung besteht in den ersten Wochen postoperativ bzw. posttraumatisch häufig eine Schwellung sowie eine Überwärmung des betroffenen Gelenks. In der Spätphase der Erkrankung nach abgelaufener Ossifikation stehen bei den symptomatischen Patienten vor allem die Reduktion des Bewegungsumfanges mit Einschränkung der Mobilität im Vordergrund.
 
 
Diagnose
 
Die Diagnose der HO erfolgt in der klinischen Routine mittels Röntgenaufnahme, im Bereich der Hüfte üblicherweise als a.p.-Aufnahme (d.h. anterior-posterior) und nach Lauenstein (d.h. das Bein in der Hüfte gebeugt mit nach außen zeigendem Knie zur guten Beurteilung von Femur und Oberschenkelhals). Ein früherer Nachweis kann mittels der 3-Phasen-Skelettszintigraphie mit 99mTc-Hydroxymethylendiphosphonat erfolgen. So ist der nuklearmedizinische Nachweis sich bildender HOs an Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks bereits 24 Tage posttraumatisch möglich, 1 Woche vor Auftreten der ersten sichtbaren radiologischen Veränderungen. Ferner ermöglicht die 3-Phasen-Skelettszintigraphie eine Einschätzung, ob der Prozess der Ossifikation abgeschlossen ist, oder ob es sich noch um einen aktiv ablaufenden Prozess handelt (7, 8). Sonographisch zeigen sich die ersten Veränderungen mit Hinweis auf eine HO bereits 2 Wochen vor dem Nachweis radiologischer Veränderungen im Röntgenbild, so ermöglicht die Sonographie ebenfalls eine frühere Diagnosestellung, welche insbesondere bei SHT am Patientenbett angewendet werden kann (9).
 
Bei der am häufigsten verwendeten Klassifikation der HO der Hüfte wird der Schweregrad anhand des Röntgenbildes (a.p.-Aufnahme) in 4 Grade eingeteilt (10) (Tab. 1). Klinisch relevante Ossifikationen liegen bei Grad III und IV vor, während Ossifikationen Grad I und II meistens symptomlose Befunde im Röntgenbild darstellen.
 
Tab. 1: Brooker-Klassifikation der Hüfte (mod. nach [10]).
Schweregrad Radiologischer Befund
Grad I Einzelne Knocheninseln im Weichgewebe um die Hüfte
Grad II Knochensporne ausgehend vom Becken oder proximalen Femur,
Abstand mindestens 1 cm.
Grad III Knochensporne ausgehend vom Becken oder proximalen Femur,
Abstand < 1 cm.
Grad IV Knöcherne Ankylose

 
 
 
Risikofaktoren
 
Für die Entwicklung einer HO wurden verschiedene individuelle Risikofaktoren wie Alter oder Geschlecht kontrovers diskutiert. Bestimmte vorbestehende Erkrankungen wie eine ankylosierende Spondylitis (M. Bechterew), posttraumatische Arthritis mit extensiver Ausbildung von Exophyten, diffuse idiopathische Hyperostose (M. Forestier) wurden als Risikofaktoren für die Ausbildung einer HO identifiziert (11-13). Nach Beckentrauma ist eine Acetabulum-Fraktur mit einem erhöhten Risiko für periartikuläre Verkalkungen im Hüftgelenk verbunden (14, 15). Das höchste Risiko für die Entwicklung einer HO haben Patienten mit ipsilateral oder kontralateral vorbestehenden HOs (16).

Fraktionierungsschemata
 
Die meisten Daten existieren zur Ossifikationsprophylaxe im Bereich des Hüftgelenks. So wurden zur perioperativen Strahlentherapie bereits eine Vielzahl unterschiedlicher Dosierungen und Fraktionierungsschemata beschrieben. Das erste Behandlungsregime, welches 1981 veröffentlicht wurde, umfasste eine perkutane Strahlentherapie mit 10 Fraktionen à 2 Gy Einzeldosis (17). Im weiteren Verlauf konnten die Anzahl der Fraktionen und die applizierte Gesamtdosis weiter reduziert werden, ohne dabei an Effektivität zu verlieren. Zusammenfassend kann man unterscheiden zwischen fraktionierter Bestrahlung in mehreren Sitzungen,welche postoperativ durchgeführt wird, oder der Bestrahlung in einer einzigen Behandlungssitzung (Einzeitbestrahlung), welche präoperativ oder postoperativ durchgeführt werden kann (18). Postoperative Bestrahlungen in einer Fraktion wurden mit 1x 8 Gy, 1x 7 Gy, 1x 6 Gy untersucht, dabei weisen Bestrahlungen mit einer Dosis < 1x 6 Gy möglicherweise eine geringere Wirksamkeit auf (19, 20). Präoperativ liegen die meisten Daten für Bestrahlungen mit 1x 7 Gy und 1x 8 Gy vor (21). Als publizierte fraktionierte Therapiekonzepte, die postoperativ verwendet werden, sind hier unter anderem 5x 3,5 Gy, 5x 2 Gy (16), 4x 3 Gy (22), 2x 4 Gy (23)zu nennen.
 

Zeitpunkt der Strahlentherapie
 
Eine bereits bestehende Ossifikation ist weder durch Strahlentherapie noch durch eine medikamentöse Therapie beeinflussbar. Das Ziel der Strahlentherapie besteht in der HO-Prophylaxe bei Patienten mit vorliegenden Risikofaktoren vor Anlage einer TEP oder in der operativen Entfernung der HO. Für die Strahlentherapie besteht perioperativ ein definiertes Zeitfenster, in welchem die Strahlentherapie durchgeführt werden sollte, um einen entsprechenden Effekt zu erzielen. Nach den Empfehlungen der DEGRO-S2e Leitlinie kann die Strahlentherapie zur HO-Prophylaxe als Bestrahlung in einer Sitzung mit einer Einzeldosis von 7 oder 8 Gy 4 h präoperativ bis 72 h postoperativ appliziert werden. Für Patienten mit hohem Risiko wird eine postoperative fraktionierte Bestrahlung mit 5x 3,5 Gy empfohlen (16, 24).
 
In der randomisierten HOP2-Studie wurde bei 161 Patienten eine peri-operative Ossifikationsprophylaxe mittels präoperativer (≤ 4 h präoperativ) Bestrahlung mit einer postoperativen fraktionierten Strahlentherapie mit 5x 3,5 Gy (≤ 96 h postoperativ) verglichen. Der Behandlungsarm mit präoperativer Bestrahlung zeigte mit 19% einen signifikant höheren Anteil radiologisch nachweisbarer HO im Vergleich zu 5% HO im Behandlungsarm mit postoperativer Strahlentherapie (p<0,05). Die Subgruppe der Patienten, die präoperativ im Bereich der ipsilateralen Hüfte eine vorbestehende HO mit Grad III oder IV (nach Brooker) hatte, wies signifikant häufiger ein radiologisches Therapieversagen auf mit 13 von 51 Patienten (=25%) im Vergleich zu 6 von 110 Patienten (=5%) (p<0,05) mit keiner oder geringgradiger HO max. Grad II nach Brooker. Die Autoren schlussfolgern, dass die präoperative Einzeitbestrahlung für die Patienten mit mittlerem Risiko eine gute perioperative Ossifikationsprophylaxe darstellt. Die Patienten mit ipsi- oder kontralateral vorbestehender schwerer HO III. oder IV. Grades nach Brooker stellen eine Subgruppe mit hohem Risikoprofil dar, welche von einem postoperativen fraktionierten Behandlungsregime profitieren könnte (16).
 
In einer prospektiv randomisierten Studie wurde an Patienten mit Risikofaktoren für eine HO der Hüfte untersucht, ob eine präoperative Bestrahlung mit 7 bzw. 8 Gy vor geplanter Hüft-TEP einer postoperativen Bestrahlung mit gleicher Dosierung in Bezug auf das Auftreten einer HO gleichwertig ist. Die Häufigkeit radiologisch nachweisbarer HOs unterschied sich in beiden Gruppen nicht. Der Nachweis von HOs vom Brooker-Grad I-IV im Röntgenbild war in beiden Gruppen gleich häufig: Mit präoperativer Strahlentherapie in 26% (14 Patienten) und 28% (12 Patienten) mit postoperativer Strahlentherapie (p=1,0). Klinisch relevante schwere HOs mit Brooker-Grad III und IV traten im Vergleich von präoperativer Strahlentherapie vs. postoperative Strahlentherapie ebenfalls gleich häufig auf (mit 2%/1 Patient vs. 5%/2 Patienten (p=0,58)). Die in der Studie angestrebten zeitlichen Intervalle von < 4 h prä-operativ und < 48 h postoperativ betrugen im Median 3,6 h, (1,3 bis 6 h) präoperativ und im Median 26,8 h (21,6-72 h) postoperativ (21).
 
In der 1999 durchgeführten „Patterns of care“-Studie zur HO-Prophylaxe in strahlentherapeutischen Einrichtungen in Deutschland wurden insgesamt 5.677 Patienten (5.989 bestrahlte Hüften) ausgewertet. Die Rate an radiologisch nachgewiesenen HOs betrug 11% bei den bestrahlten Hüften, für die radiologische Nachuntersuchungen vorlagen (475 von 4.377 Hüften). Es wurden 34% der Patienten präoperativ bestrahlt und 66% der Patienten postoperativ, ohne dass ein Unterschied in der Effektivität der Therapie in Erscheinung trat. Eine Analyse der zeitlichen Abstände der Strahlentherapie zur Operation zeigte auf, dass sowohl ein präoperativ mehr als 8 h-Abstand als auch ein postoperativ > 72 h-Abstand mit einer signifikant höheren HO-Rate verbunden war (8,7% vs. 20,6%; p<0,005, und 6,0% vs. 21,5%; p<0,001) (25).
 
Medikamentöse Prophylaxe
 
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) haben sich als wirksam in der HO-Prophylaxe erwiesen: NSAR beeinflussen über eine Hemmung der Cyclooxygenase postoperative Wundheilungsprozesse und Entzündungsreaktionen. Zur HO-Prophylaxe ist ihre Anwendung auf ein gewisses Zeitfenster postoperativ determiniert. Mit am häufigsten ist die Anwendung des NSAR Indometacin in unterschiedlichen Dosierungen untersucht, unter anderem 3x 25 mg über 8 Tage (26) bzw. 14 Tage (27) bis hin zu einer Dauer von 6 Wochen (28). Im direkten Vergleich zwischen prä- oder postoperativer Strahlentherapie und postoperativer Gabe von Indometacin an Patienten mit Risikofaktoren zeigen beide Therapiemodalitäten eine vergleichbare Effektivität in der HO-Prophylaxe nach Hüftgelenksendoprothese (29, 30).
 
Eine Metaanalyse randomisierter Studien, die perioperative Strahlentherapie mit einer medikamentösen Prophylaxe mit NSAR zur HO-Prophylaxe verglich, zeigte für beide Therapieformen gleiche Effektivität (31). Ein systematisches Review prospektiver randomisierter Studien zur HO-Prophylaxe bei Patienten mit Acetabulum-Fraktur zeigt eine Effektivität beider Therapieformen, weist aber auch auf eine mögliche Überlegenheit der Prophylaxe mittels Strahlentherapie gegenüber der Gabe von Indometacin hin (32).
 
Weitere Lokalisationen
 
Die Strahlentherapie zur HO-Prophylaxe ist v.a. als sekundäre Prophylaxe nach Resektion der ossären Manifestationen im Weichgewebe auch an anderen Lokalisationen möglich. Im Bereich des Ellenbogens kann vor Resektion bestehender HOs eine prophylaktische Strahlentherapie mit gutem funktionellen Ergebnis angewendet werden (33, 34). Die postoperative Strahlentherapie nach akuter operativer Versorgung eines Ellbogen-Traumas war hingegen mit einer schlechteren Frakturheilung verbunden (35).
 
 
SHT, Rückenmarksverletzung
 
Für Patienten mit SHT oder Rückenmarksverletzung kann eine prophylaktische Strahlentherapie als primäre Therapie erfolgen, wenn diese frühzeitig noch im akuten Stadium der Myositis durchgeführt wird, oder als sekundäre Prophylaxe nach operativer Resektion der HO. Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht hier ein engmaschiges sonographisches Staging (36, 37).
 
 
Strahlentherapie-Technik
 
Für alle Lokalisationen gilt, dass das Zielgebiet das umgebende Weichgewebe umfasst, in welchem mit der Ausbildung einer HO zu rechnen ist. Im Vorfeld wird für jeden Patienten individuell die Strahlentherapie-Technik festgelegt. In den meisten Fällen lässt sich dies am Simulator über „appa“-Gegenfelder realisieren, dabei erfolgt die Bestrahlung isozentrisch (mit Dosierung auf das Isozentrum in Körpermitte) (Abb. 1). Zur Anwendung kommen i.d.R. höherenergetische Photonen eines Linearbeschleunigers. Kritische Strukturen werden über Collimatordrehung oder individuelle Blöcke bzw. Multi-Leaf-Collimatoren (MLCs) ausgeblockt. In der HO-Prophylaxe der Hüfte liegt die kraniale Feldgrenze i.d.R. 3 cm kranial des Acetabulums. Die kaudale Feldgrenze schließt das kaudale Drittel der Prothese aus dem Bestrahlungsfeld aus. Beckenorgane wie Darm oder Blase werden aus den Bestrahlungsfeldern ausgeblockt (24) (Abb. 2). Zur Reduktion der Streustrahlung im Hoden kommen v.a. bei jüngeren Patienten sog. Hodenkapseln zur Anwendung. Eine weitere Möglichkeit, die Streustrahlung im Hoden zu minimieren, ist, das Isozentrum nicht in Feldmitte, sondern weiter medial, also asymmetrisch z.B. im Bereich des Acetabulums zu platzieren, um eine geringere Divergenz zu erreichen (38).
 
Abb. 1: appa-Gegenfelder einer prophylaktischen Strahlentherapie vor Resektion heterotoper Ossifikationen des Kniegelenkes. Lagerung des Patienten mit den Füßen zur Gantry.
appa-Gegenfelder einer prophylaktischen Strahlentherapie
 
Abb. 2: a.p.-Feld bei präoperativer prophylaktischen Strahlentherapie vor Resektion heterotoper Ossifikationen der Hüfte. HO Grad III nach -Brooker. Individuelle Anpassung des Bestrahlungsfeldes mittels Multi-Leaf-Collimator ermöglicht eine Schonung von Blase und Darm.
a.p.-Feld bei präoperativer prophylaktischen Strahlentherapie

 
 
Toxizität
 
I.d.R. ist die o.g. Bestrahlung praktisch nebenwirkungsfrei. Die verwendeten Dosierungen sind deutlich niedriger als die in der onkologischen Therapie erforderlichen Strahlendosen, mit „klassischen“ Nebenwirkungen wie einer akuten Radiodermatitis ist deshalb nicht zu rechnen. Eine vermehrte postoperative Wundheilungsstörung, die einer therapeutischen Intervention bedarf, wurde in den aktuell verwendeten Fraktionierungsschemata im Bereich der Hüfte nicht beobachtet. Dennoch ist es wichtig, Patienten über mögliche Veränderungen am gesunden Gewebe, auch langfristige Veränderungen, zu informieren, auch wenn diese sehr selten sind. Veränderungen in der Spermatogenese können bereits in niedrigen Dosisbereichen nachgewiesen werden, die Streustrahlung am Hoden kann durch Abschirmung jedoch deutlich reduziert werden (39). Dies ist in der Indikationsstellung und in der Strahlentherapie-Planung gerade bei jüngeren Patienten zu beachten. Bei jungen Patienten < 40 Jahren sollte das Risiko zur Induktion maligner Tumoren durch Strahlentherapie bedacht werden. Bei der Anwendung von Strahlung bei Patienten > 40 Jahre sinkt das Risiko für strahleninduzierte Tumoren mit zunehmendem Alter deutlich. Eine statistische Risikoanalyse zur Induktion eines malignen Tumors durch Bestrahlung einer HO der Hüfte in einem 30-jährigen Patienten schätzt die zusätzliche Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines soliden Tumors auf 1% in einem Alter von 65 Jahren. Dies würde das Risiko, mit 65 Jahren spontan einen Tumor zu entwickeln, bei bestrahlten Patienten von 9,5% auf 10,5% erhöhen. Das kumulative Risiko zur Entwicklung einer Leukämie ist mit 0,8% im Vergleich zu 0,43% höher als beim nicht bestrahlten Patienten (40). In der Zusammenschau kann das Nebenwirkungsprofil bei passender Indikationsstellung zur Strahlentherapie daher als vernachlässigbar angesehen werden.
 
 
Zusammenfassung
 
Vorteile der Strahlentherapie liegen in der insgesamt geringen Komplikationsrate. Als lokale Therapieform gibt es praktisch keine internistischen Komplikationen. Risikoorgane wie z.B. Darm oder Blase lassen sich i.d.R. gut ausblocken. Dies macht die Bestrahlung gerade für ältere Patienten attraktiv, für die wiederum mögliche gastrointestinale Nebenwirkungen durch die Anwendung von NSAR mehr in den Vordergrund treten. Die Anwendung der Strahlentherapie stellt aber auch logistische Anforderungen. So ist eine exakte zeitliche Abstimmung zwischen Operateur und Strahlentherapeut erforderlich, um die Strahlentherapie effektiv nutzen zu können. Die Bestrahlung in einer Behandlungssitzung bringt hier enorme Vorteile, indem sie den personellen und organisatorischen Aufwand deutlich reduziert. Bei gleicher Effektivität bedeutet dies für den Patienten eine Minimierung der Belastung durch Transportwege in unterschiedliche Abteilungen und Umlagerungen für die Bestrahlung.
 
 
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