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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019 Neue Chancen für Patientinnen mit mBC und Herausforderungen an niedergelassene gynäkologische Onkologen

Die Therapie des Mammakarzinoms wird erfreulicherweise immer besser und vielfältiger. In den letzten Jahren sind zahlreiche Substanzen eingeführt worden, v.a. zur Behandlung Hormonrezeptor-positiver (HR+) oder HER2-positiver Tumoren. Nun sind in diesem Jahr auch erste Präparate aus ganz neuen Substanzklassen verfügbar: der erste PARP-Inhibitor (Olaparib) und der erste Immuncheckpoint-Inhibitor (Atezolizumab), die beide für bestimmte Patientinnen mit metastasierten Mammakarzinomen (mBC) zugelassen wurden. Dies bedeutet für spezielle Patientenkollektive eine neue Chance und ist nur der Anfang einer neuen Ära. Das Therapiemanagement dieser Substanzen, die i.d.R. ambulant verabreicht werden, unterscheidet sich – insbesondere bei den Immuncheckpoint-Inhibitoren – von den bisher bekannten Vorgehensweisen. Vor dem Einsatz der neuen Substanzen sind molekulare Testungen erforderlich, um Patienten zu identifizieren, die dafür in Frage kommen. Daher sind auch die niedergelassenen gynäkologischen Onkologen dazu aufgerufen, sich sehr eingehend mit diesen Themen zu beschäftigen.
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Olaparib (Lynparza®)

Im April 2019 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Olaparib-Filmtabletten als Monotherapie für die Behandlung des HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms mit BRCA-Keimbahnmutationen (gBRCA) zugelassen (1). Bisher wird Olaparib für die Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom nach Ansprechen auf eine Platin-haltige Chemotherapie eingesetzt – bis letztes Jahr im Rezidiv und inzwischen auch nach Firstline-Therapie. Beim Mammakarzinom wird Olaparib therapeutisch als Monotherapie bis zu Progression oder Unverträglichkeit angewendet, wobei die Patienten mit einem Anthrazyklin und einem Taxan im (neo-)adjuvanten oder metastasierten Setting vorbehandelt sein sollten. Patienten mit einem HR+ Mammakarzinom sollten während oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie progredient geworden sein und für eine weitere endokrine Therapie nicht geeignet sein (2).

Die Zulassung von Olaparib basiert auf der Phase-III-Studie OlympiAD, die 302 Patienten mit nachgewiesener BRCA-Mutation einschloss (3). Die Patienten beiderlei Geschlechts erhielten entweder Olaparib oder nach Wahl des Behandlers eine Chemotherapie mit entweder Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin. Patienten, die Olaparib erhielten, hatten im Median ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) von 7 vs. 4,2 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe. Unter Olaparib betrug die Ansprechrate 59,9% vs. 28,8% unter Chemotherapie. Olaparib reduzierte im Vergleich zur Chemotherapie das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 42% (4).

Die Behandlung mit dem PARP-Hemmer ist nicht ohne Nebenwirkungen, aber insgesamt waren diese geringer ausgeprägt als unter Chemotherapie. Im Vergleich mit der Chemotherapie-Gruppe waren unerwünschte Ereignisse (adverse events, AEs) vom Schweregrad 3 oder höher seltener mit 36,6% unter Olaparib und 50,5% unter Chemotherapie. 5% der Patienten unter Olaparib und 8% der Patienten unter Chemotherapie brachen die Behandlung wegen AEs ab. Häufige hämatologische AEs auch von höherem Grad unter Olaparib waren Anämie und Neutropenie. Bei den nicht hämatologischen AEs waren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen sowie Husten am häufigsten (4).

Inzwischen liegt eine positive Empfehlung des IQWiG zur Beurteilung des Zusatznutzens für die Anwendung von Olaparib bei fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativen Brustkrebs mit gBRCA vor. Das IQWiG sieht basierend auf den Ergebnissen der OlympiAD-Studie einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zur Chemotherapie. Hierbei wurden Vorteile im Gesamtüberleben (OS) für eine Subgruppe der Patienten sowie Vorteile in den Sicherheitsendpunkten für die Gesamtpopulation herangezogen.

Eine Frage, die sich in der Praxis stellt: Soll allen Frauen mit mBC und einem HER2-negativen Mammakarzinom eine BRCA-Testung angeboten werden? Denn nur bei positiver Testung auf eine Keimbahnmutation kann Olaparib eingesetzt werden. Die Testung kann aus dem Blut erfolgen. Die Kostenübernahme muss mit der Krankenkasse geklärt werden.


Atezolizumab (Tecentriq®)

Seit August 2019 ist mit Atezolizumab in Europa die erste Krebsimmuntherapie für Patienten mit Mammakarzinom zugelassen. Atezolizumab ist ein PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitor. Die EMA hat Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel für die Firstline-Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten triple-negative Mammakarzinom (mTNBC) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1% auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) der Tumorfläche zugelassen (5, 6). Die PD-L1-Positivität wurde mit dem VENTANA-PD-L1-SP142-IHC (Immunhistochemie)-Assay bestimmt, der gleichzeitig als Companion Diagnostik zugelassen wurde. Der Test ist Voraussetzung für die Anwendung der Therapie.

Das TNBC gilt insbesondere im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium als aggressiv verlaufende Erkrankung mit schlechter Prognose, die nach wie vor schwer zu therapieren ist. Eingesetzt werden bisher Chemotherapeutika ggf. in Kombination mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab. Erste Daten zur Monotherapie mit Immuntherapeutika waren im Vergleich zu anderen Tumorentitäten eher enttäuschend.

Die erste den Standard verändernde Studie zu den Checkpoint-Inhibitoren beim mTNBC war die IMpassion130-Studie, in der der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab + Chemotherapie mit nab-Paclitaxel gegenüber Placebo + nab-Paclitaxel als Erstlinienbehandlung getestet wurde. Die Studie wurde 2018 beim ESMO-Kongress in München erstmals von Prof. Dr. Peter Schmid, London, UK, vorgestellt (7). Auf der Basis dieser Phase-III-Studie erfolgte nun auch die EU-Zulassung. Die aktuellen Daten bestätigen eine klinisch relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit positiver PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden IC auf ≥ 1% der Tumorfläche. Durch die Hinzunahme von Atezolizumab zur Chemotherapie mit nab-Paclitaxel lebten mTNBC-Patienten mit PD-L1 IC-positiven Tumoren im Median 7 Monate länger als unter alleiniger Chemotherapie mit nab-Paclitaxel (OS: 25,0 vs. 18,0 Monate, HR=0,71; 95%-KI: 0,54-0,93). Nach 2 Jahren war die Hälfte der PD-L1 IC-positiven Patienten noch am Leben (51% vs. 37% im Vergleichsarm). Damit verminderte sich das Mortalitätsrisiko um fast ein Drittel (29%).

Atezolizumab wird an den Tagen 1 und 15 als Infusion verabreicht, gefolgt von 100 mg/m² nab-Paclitaxel, das an den Tagen 1, 8 und 15 gegeben wird. Ein Zyklus umfasst 28 Tage. Die Behandlung soll bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität erfolgen.

In der Intention-to-treat-Population zeigte sich ein signifikanter Vorteil in Bezug auf das PFS der mTNBC-Patienten (7,16 vs. 5,49 Monate im Placebo-Arm; HR=0,80; 95%-KI: 0,69-0,92; p=0,0025). Das Progressionsrisiko bei Patienten mit positivem PD-L1 IC-Status reduzierte sich ebenso signifikant um 38% (PFS: 7,46 vs. 4,96 Monate im Placebo-Arm; HR=0,62; 95%-KI: 0,49-0,78; p<0,001). Die Firstline-Kombination erwies sich als sicher und gut verträglich. Die beobachteten AEs (Grad 3-4) waren konsistent mit den bereits bekannten Sicherheitsprofilen der Monopräparate. Die häufigsten AEs (Inzidenz: ≥ 20%) im Atezolizumab-Arm waren Ermüdung, Übelkeit, Obstipation, Husten, Dyspnoe und Appetitminderung.

Bisher stand für mTNBC-Patienten die Chemotherapie als Standard zur Verfügung, deren Nebenwirkungsmanagement seit Jahren etabliert und bekannt ist. Das neue Wirkprinzip der Krebsimmuntherapie in dieser Indikation erfordert nun ein neues Nebenwirkungsmanagement. Zu den bekannten AEs der Chemotherapie können bei der Kombination mit Immuntherapeutika immunvermittelte Nebenwirkungen wie z.B. Pneumonitis, Kolitis oder Hautausschläge auftreten. Auch der Zeitpunkt des Auftretens unterscheidet sich hier. Während Chemotherapie-induzierte Nebenwirkungen oft zeitnah zur Applikation der Zytostatika auftreten, können immunvermittelte Nebenwirkungen auch noch Monate nach Absetzen der Therapie in Erscheinung treten. Immunvermittelte Nebenwirkungen müssen frühzeitig erkannt werden, dann sind sie meist auch gut zu behandeln (6). Vor allem Patienten mit einer PD-L1-Expression auf IC auf ≥ 1% der Tumorfläche profitieren von der Kombination. Um diese Patienten in der Praxis zu identifizieren, wird die PD-L1 IC-Testung an Bedeutung gewinnen. Ein geeigneter und validierter Test sowie ein enger Austausch zwischen dem behandelnden Arzt und dem Pathologen sind essenziell, damit die Testung für jeden Patienten durchgeführt werden kann. Welcher Test für die Patientenselektion gewählt werden soll, ist nach den beim diesjährigen ESMO von Rugo et al. präsentierten Daten noch unklar (8): Die PD-L1-Positivität wurde in der IMpassion130-Studie als Anteil der IC ≥ 1% der Tumorfläche mit Hilfe des SP142-IHC-Assays bestimmt. Rugo stellte Daten einer Post-hoc-Analyse vor, die die Konkordanz der SP142-Testung mit 2 anderen PD-L1-Immunhistochemie-Assays und ihrem prädiktiven Wert für den Nutzen der Therapie untersuchte. Welche dieser Tests zukünftig praktisch nutzbar sind, ist noch offen.



BNGO e.V.
Geschäftsstelle
Friedenstraße 58
15366 Neuenhagen
Tel.: 03342/42689 -70
Fax: 03342/42689 -80
E-Mail: info@bngo.de
Internet: www.bngo.de

Dr. rer. nat. Petra Ortner und Dr. med. Jörg Schilling

Literatur:

(1) https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza
(2) Fachinformation Lynparza® Stand Okt. 2019.
(3) Robson M et al. N Engl J Med 2017;10; 377(6):523-533.
(4) Robson ME et al. Ann Oncol 2019;30(4):558-566.
(5) https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_de.pdf
(6) Fachinformation Tecentriq® Stand Sep. 2019.
(7) Schmid P et al. N Engl J Med 2018; 379: 2108-2121.
(8) Rugo H et al. ESMO 2019, Abstract LBA20.


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