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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020
Seite 1/3
Liquid Biopsy-Diagnostik bei Sarkomen

J. Kiefer, G. B. Stark, S. U. Eisenhardt, Klinik für Plastische und Handchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, D. Braig, Klinik für Hand-, Plastische und Ästhetische Chirurgie, Klinikum der Universität München, LMU München.

Knochen- und Weichgewebssarkome sind seltene, maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Etwa 50% der Patienten mit Sarkomen erfahren ein lokales Tumorrezidiv oder Metastasen und ca. 30% der Patienten versterben innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Diagnostische und therapeutische Entscheidung basieren zunehmend auf molekulargenetischen Untersuchungen des jeweiligen ­Tumors. Sarkome umfassen eine Vielzahl an histologischen Subtypen und zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Durch Apoptose und Nekrose von Zellen gelangt freie, fragmentierte DNA (cfDNA) in die periphere Zirkulation. Ein Bruchteil davon stammt aus Tumorzellen und besteht aus tumorspezifischer DNA (ctDNA), die im Sinne einer Liquid Biopsy für die genomische Analyse von Sarkomen verwendet werden kann. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt jedoch eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Wir stellen in dieser Übersicht daher das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen dar mit besonderem Fokus auf die technologischen Herausforderungen an die Analyseverfahren und klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie.
Sarkome zeichnen für ca. 15% der pädiatrischen und 1% der adulten Krebs­erkrankungen verantwortlich (1, 2).­ Im Gegensatz zu vielen anderen Tumorentitäten sind jüngere Patienten häufiger von Sarkomen betroffen, was aufgrund der Malignität zu einem disproportional höheren Verlust an Lebensjahren führt. Der initialen Biopsie folgen häufig bereits molekulargenetische Untersuchungen wie z.B. die Bruchpunktanalyse, die spezifisch für einige Sarkome ist (Synovialsarkom, myxoides Liposarkom, Klarzellsarkom, etc.). Allerdings zeigen vielen Sarkome eine ausgeprägte Gewebeheterogenität in sich, sodass sich bestimmte Mutationen nur in einzelnen Anteilen des Tumors finden und durch eine Inzisions- oder Stanzbiopsie daher nicht immer erfasst werden können. Die Therapie ist für den jeweiligen histologischen Subtyp spezifisch und orientiert sich an prognostischen Faktoren wie dem Tumorstadium und Malignitätsgrad. Therapieentscheidungen, die auf Mutationen einzelner Onkogene beruhen, können daher durch eine konventionelle Biopsie nur insuffizient indiziert werden. Die Liquid Biopsy bietet hier potenziell die Möglichkeit, die gesamte Heterogenität eines Tumors abzubilden, und zwar sowohl im Rahmen der Diagnostik als auch im bereits metastasierten Stadium.

Bei lokalisierter Erkrankung ermöglicht die chirurgische Resektion zusammen mit einem multimodalen Konzept eine kurative Therapie. Dennoch kommt es bei etwa der Hälfte aller Patienten nach der Primärbehandlung zu einem Lokalrezidiv oder Fernmetastasen (3). Es muss daher angenommen werden, dass die aktuellen Möglichkeiten der präoperativen Staging-Diagnostik eine in vielen Fällen bereits vorliegende systemische Tumordisseminierung im Sinne einer minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) nicht erkennen können. Da sowohl die Resektion eines Lokalrezidivs als auch von Fernmetas­tasen das Langzeitüberleben verbessern können, wird nach erfolgter Primärbehandlung über viele Jahre eine klinische und radiologische Tumornachsorge durchgeführt (4, 5). Lokalrezidive werden gewöhnlich mittels MRT, Lungenmetastasen-Diagnostik mit konventionellen Röntgen-Thorax-Aufnahmen oder CT-Untersuchungen festgestellt. Da die Nachsorge­intervalle in den ersten Jahren nach der Primärbehandlung lediglich 3 Monate betragen, ist diese Diagnostik sehr aufwändig und kostenintensiv. So wurden in den USA 2004 mittlere Kosten von 6.401$ pro Jahr für die Nachsorge von Sarkom-Patienten errechnet (6). Darüber hinaus werden aufgrund der anatomischen Begrenzung der Bildgebung auf das Operationsgebiet und die Lunge lediglich 75% der Rezidive ­erkannt und es resultiert eine zusätzliche Strahlenbelastung von > 10 mSv/Jahr durch regelmäßige CT-Thorax-Untersuchungen (3). Dennoch erkennen bildgebende Verfahren Rezidive aufgrund des raschen Tumorwachstums häufig erst, wenn diese bereits klinisch erfassbar sind. Für die oft jungen, berufstätigen Patienten ist auch der große zeitliche Aufwand belastend, da eine Nachsorge in hoher Qualität in Anbetracht der Seltenheit der Erkrankung nur an weit entfernten, spezialisierten Zentren durchgeführt werden kann (7, 8). Es werden daher dringend neue Untersuchungsmethoden benötigt, die sowohl die Qualität als auch den Patientenkomfort der Tumornachsorge verbessern. Idealerweise sollte das diagnostische Verfahren zum einen Patienten mit MRD postoperativ identifizieren, zum anderen Patienten mit kleinen Lokalrezidiven, die in der Bildgebung noch nicht sichtbar sind, früher erkennen.

Diagnostik von Sarkomen

Die Diagnostik und Klassifikation von Sarkomen basiert klassischerweise auf histologischen und molekulargenetischen Untersuchungen des Tumorgewebes. Eine wiederholte Probengewinnung ist aufgrund der Invasivität der konventionell chirurgischen Gewebeentnahmen i.d.R. nicht möglich und kann bedingt durch die Heterogenität vieler Sarkomsubtypen diese zum Teil nicht erfassen und damit zu einer Verzögerung der Diagnose führen. Zudem existieren bisher keine Biomarker in der klinischen Routine zur Diagnostik und Tumornachsorge von Knochen- und Weichgewebssarkomen. Im Rahmen der Liquid Biopsy werden verschiedene Komponenten des Tumors, die durch Zellzerfall in die Blutzirkulation freigegeben werden, analysiert, wie z.B. tumorspezifische DNA (circulating tumor DNA; ctDNA), zirkulierende Tumorzellen (circulating tumor cells; CTCs), zirkulierende RNA oder extrazelluläre Mikrovesikel (9). In der Literatur finden sich einige vielversprechende Ansätze, die differenziell exprimierte miRNAs im peripheren Blut von Sarkom-Patienten als potenziellen diagnostischen Bio­marker identifizierten (10, 11). So konnten Fricke et al. zeigen, dass Patienten mit Synovial­sarkomen anhand spezifischer miRNA-Marker-Profile im peripheren Blut von gesunden Kontrollen und Patienten in Remission unterschieden werden können (11). Bei diesem Verfahren handelt es sich um einen indirekten Tumornachweis aufgrund tumorinduzierter Veränderungen im peripheren Blut.

Der Nachweis von CTCs ist bereits bei mehreren Sarkom­entitäten gelungen (12, 13). Aufgrund der Seltenheit von CTCs und der damit notwendigen hohen Blutvolumina eignet sich die Detektion von CTCs jedoch nur bedingt für diagnostische Zwecke. Auch der Nachweis zirkulierender, tumorspezifischer mRNA in Mikro­vesikeln bei Sarkom-Patienten scheint in Anbetracht der geringen Stabilität von mRNA für die Diagnostik problematisch (14).
 
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