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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. März 2017
Seite 1/4
Chancen und Risiken: Individualisierte Therapie mit CAR-exprimierenden Immunzellen

K. Zuther1, W. Glienke1, C. Priesner1, G. Rauser2, H. Abken3, U. Köhl1.

Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.
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Konventionelle Radio- und Chemotherapien zur Behandlung von Krebspatienten haben oft gravierende Nebenwirkungen und sind häufig wenig krebsspezifisch. Eine Alternative sind zelluläre Immuntherapien, die die Mechanismen der körpereigenen Immunabwehr nutzbar machen. Jedoch reicht die alleinige Stimulation in vivo oder ex vivo des Immunsystems zur Bekämpfung maligner Erkrankungen nicht aus, da Krebszellen verschiedene Mechanismen entwickeln können, um sich der Immunantwort zu entziehen (tumor immune escape mechanisms, TIEM). Es sind verschiedene Strategien zur Überwindung der TIEM erarbeitet worden, um die körpereigenen Abwehrmechanismen dennoch effizient zu nutzen.

Entwicklungen der letzten 20 Jahre führten zu neuen, patientenspezifischen Behandlungsverfahren mit Immunzellen, die sog. „Chimäre Antigen-Rezeptoren“ (CARs) exprimieren. Dazu werden dem Patienten eigene (autologe) T-Zellen entnommen und ex vivo gentechnisch mit einem CAR ausgestattet. Nach adoptivem Transfer der CAR-exprimierenden T-Zellen in den Patienten sind die CAR-T-Zellen in der Lage, bestimmte Tumor-/Leukämie-assoziierte Antigene auf den Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Eine vorteilhafte Eigenschaft der CAR-T-Zellen ist, dass sie über Jahre im Körper persistieren und aktiv sein können (1). Während CAR-T-Zellen in verschiedenen klinischen Studien erfolgversprechende Ergebnisse erzielten, findet die CAR-Technologie zunehmend auch für andere Immunzellen Anwendung, z.B. für Natürliche-Killer (NK)-Zellen. Die Ansätze mit CAR-NK-Zellen werden nach der präklinischen Entwicklung (2) derzeit in ersten klinischen Studien erprobt (z.B. NCT00995137 und NCT01974479, www.clinicaltrials.gov, (2)). NK-Zellen können im Gegensatz zu T-Zellen, die bisher weitgehend autolog genutzt wurden, auch als allogene NK-Zellen von gesunden Spendern eingesetzt werden. In früheren klinischen Studien mit NK-Zellen, die genetisch nicht verändert wurden und von Fremd- oder Familienspendern stammten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet (3), so dass die Annahme besteht, dass CAR-NK-Zellen wahrscheinlich gut toleriert werden.


CAR-exprimierende Effektorzellen

CARs sind gentechnisch produzierte Oberflächenrezeptoren, die im Gegensatz zu den natürlichen T-Zell-Rezeptoren Antigene unabhängig vom Antigen-HLA (Humanes Leukozytenantigen)-Rezeptor-Komplex erkennen.

Die für die CARs kodierende RNA wird mittels retroviraler Vektoren durch das Verfahren der Transduktion (Gentransfer durch Viren) ex vivo in die Effektorzellen des Patienten eingebracht (Abb. 1). Dadurch werden diese in die Lage versetzt, Krebszellen, die die jeweiligen Ziel-Antigene des CARs tragen, zu erkennen und zu töten (Abb. 1). Kürzlich wurden klinische Erfolge bei der Verwendung der CAR-T-Zellen mit Spezifität für den zellulären Oberflächenmarker CD19 in der Behandlung von Leukämien und Lymphomen beschrieben (4). Der adoptive Transfer dieser CD19-spezifischen CAR-T-Zellen induzierte langfristige Remissionen in Patienten mit CD19-positiver akuter Lymphoblasten-Leukämie (ALL) und CD19-positiven B-Zell-Lymphomen (5). Neben der Therapie hämatologischer Erkrankungen ist der Bericht einer andauernden Remission in der Behandlung eines Glioblastoms nach Transfer der CAR-T-Zellen mit Spezifität für den Interleukin-13-Rezeptor alpha 2 (IL13R 2) vielversprechend (6). Viele weitere Zielstrukturen werden derzeit auf ihre Eignung für die CAR-T-Zell-Therapie erforscht und erprobt.
 
Abb. 1: A) Die Tumorzelle wird nicht von der Effektorzelle erkannt und vermehrt sich unbemerkt vom Immunsystem. B) Eine modifizierte Effektorzelle, die mit einem CAR (spezifisch für z.B. GD2, ERBB2, CD19, CD20 oder CD123) transduziert wurde, erkennt und lysiert die Tumorzelle. CAR: Chimärer Antigen-Rezeptor, hier der zweiten Generation, mit CAR scFv (single chain variable fragment, rot), IgG1 CH2-CH3 Brücke (grün), CD8-Transmembran-Domäne (schwarz), intrazellulärer kostimulierender 4-1BB- oder CD28-Domäne (blau) und CD3-Domäne für das primäre Aktivierungssignal (schwarz, von oben nach unten) (zur Verfügung gestellt von K. Zuther/U. Köhl).
Abb. 1: Die Tumorzelle wird nicht von der Effektorzelle erkannt und vermehrt sich unbemerkt vom Immunsystem.
 
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