Anhand von Mutationen und Gensignaturen können heute sehr viele Tumoren klassifiziert und damit in vielen Fällen bereits frühzeitig einer zielgerichteten Therapie zugeführt werden. Beim malignen Melanom hat diese bekanntlich zu einem entscheidenden Durchbruch geführt. Auf dem diesjährigen Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) waren auch diesmal die zielgerichtete Therapie und die Immuntherapie des fortgeschrittenen Melanoms wieder ein zentrales Thema.

„Das schnelle Ansprechen, das sich erstmals mit Vemurafenib zeigte, hatten wir mit einer alleinigen Inhibition an nur einer Schaltstelle nicht erwartet“, sagte Prof. Carola Berking, München. Ein weiterer großer Schritt in Richtung Effektivitätssteigerung ist die Kombination mit einem MEK-Inhibitor, der weiter downstream in der Signalkaskade angreift.

Unter gleichzeitiger BRAF-Inhibition und Strahlentherapie kann es zu Strahlensensibilisierungen kommen. Eine Umstellung auf einen anderen BRAF-Inhibitor (BRAF-i), Absetzen des BRAF-i vor Strahlentherapie oder Dosisreduktion haben kaum Einfluss auf diese Nebenwirkungen. Im Gegensatz zur konventionell fraktionierten Strahlentherapie gibt es jedoch keine Probleme dieser Art mit der stereotaktischen Strahlentherapie, berichtete Dr. Lucie Heinzerling, Erlangen.

Die Langzeitdaten der Keynote-001-Studie zeigen, dass der PD-1-Antikörper Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu einem lang anhaltenden Ansprechen führt. Nach der Interimsanalyse der Phase-III-Firstline-Studie KEYNOTE-006 ist das Ansprechen Ipilimumab-naiver Patienten noch besser. Vielversprechend sind auch Ansprechraten und Ansprechdauer von Patienten mit Hirnmetastasen und desmoplastischem Melanom.

CheckMate-069 war die erste Studie, welche die Kombination von 2 Checkpoint-Inhibitoren prüfte, Ipilimumab plus Nivolumab. Mit diesem doppelten Ansatz konnten mehr Remissionen und sogar mehr komplette Remissionen erzielt werden. „Wo dies gelingt, besteht die Hoffnung, die Patienten zu heilen“, sagte Prof. Ralf Gutzmer, Hannover.

Für die lokoregionäre Therapie von Melanom-Metastasen stehen mehrere Methoden zur Verfügung. Dazu zählen die intratumorale Behandlung mit Interleukin-2 (IL-2), die spezifische Immunisierung mit Talimogene Laherparepvec (T-VEC) sowie die destruktiven Verfahren Elektrochemotherapie und Bengalrosa. Unter der lokoregionären Therapie mit T-VEC wird auch eine systemische Wirkung, ein sog. Bystander-Effekt, sichtbar, berichtete Prof. Claus Garbe, Tübingen.

Neue Therapieoptionen für Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen sind Immuntherapie mit PD-1-Antikörpern, zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie Radiochirurgie und Systemtherapie. Multidisziplinäre Therapiestrategien gewinnen jetzt immer mehr an Relevanz.

Neben seit langem etablierten Substanzen sowie der photodynamischen Therapie sind hierzulande zur Behandlung von Patienten mit aktinischen Keratosen weitere Therapeutika zugelassen worden, darunter ein Gel − Ingenolmebutat (Picato^®) − das durch seine kurze Anwendungsdauer von 2-3 Tagen besticht. In der neuen europäischen Therapieleitlinie* wird Ingenolmebutat zur Behandlung bei Einzelläsionen erwähnt und bei multiplen Läsionen und Feldkanzerisierung stark empfohlen.

Sporadische Kolorektalkarzinome (CRC) mit Mikrosatelliteninstabilität weisen nur ein geringes Fernmetastasierungsrisiko auf. In der aktuellen WHO-Klassifikation und der S3-Leitlinie für das CRC von 2013 werden Sonderformen des CRC (muzinös, siegelringzellig, serratiert, cribriform-comedoartig und solid-undifferenziert) anhand ihres Mikrosatellitenstatus molekular in low grade und high grade Karzinome graduiert. In der täglichen Routine kann für die molekulare Graduierung die Immunhistochemie für hMLH1 und hMSH2 zum Nachweis eines Mismatch-Reparaturgendefekts an die Stelle einer molekularpathologischen Mikrosatelliten-Analyse treten. Der Nachweis einer BRAF-Mutation bei einer Mikrosatellitenstabilität ist mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert und zeigt einen sehr aggressiven Subtyp des CRC an.

Die konstitutiv aktivierte BCR-ABL-Kinase ist kausal für die Transformation hämatopoetischer Stammzellen und damit für die Entstehung der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) verantwortlich (1). CML-Zellen zeigen eine essenzielle Abhängigkeit vom onkogenen Signalfluss BCR-ABL´s. Dies begründet die hohe klinische Effektivität ABL-spezifischer Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in der CML-Therapie. TKI blockieren potent die BCR-ABL-Kinaseaktiviät und induzieren so Proliferationsarrest oder Apoptose. Primitive CML-Stammzellen zeigen eine nur geringe TKI-Sensitivität (2-4), weswegen TKI grundsätzlich dauerhaft gegeben werden müssen. Dieser Artikel soll Ursachen von CML-Stammzellpersistenz unter TKI-Therapie beleuchten und Ansätze, diese zu überkommen, diskutieren. Hierbei liegt ein Fokus auf der alten CML-Substanz Interferon alpha (IFN).

Die heutige Regensburger Universitätsklinik für Urologie zählte einst zu den ersten Institutionen, die in den 1990er Jahren damit begannen, die Fluoreszenzdiagnostik beim Harnblasenkarzinom zu entwickeln und anzuwenden. Mit der Zulassung der Substanz Hexaminolävulinsäure für die photodynamische Diagnostik beim Harnblasenkarzinom im Jahre 2007 wurde dieses Verfahren fest in den klinischen Alltag der meisten urologischen Kliniken integriert. Acht Jahre nach unserem letzten Beitrag zu dieser Thematik in Journal Onkologie ist es höchste Zeit, wieder einmal zu berichten, wie sich eine der wenigen Innovationen in Diagnostik und Therapie des Harnblasenkarzinoms, die sich in den letzten Jahrzehnten in der klinischen Routine durchsetzen konnte, seither entwickelt hat.

Mit dem Einzug der molekularen Behandlung hat sich die Therapielandschaft in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Mit der kontinuierlichen Therapie haben wir uns von dem Konzept der zyklischen Toxizität verabschiedet und begleiten unsere Patienten auf dem Therapiepfad der kontinuierlichen Exposition. Damit verbunden ist die tägliche Auseinandersetzung mit chronischen Toxizitäten. Im Gegensatz zur chemotherapeutischen Behandlung bieten molekulare Therapien mit ihrer häufig oralen und kontinuierlichen Verabreichung zwar weniger Grad-3/4-Toxizitäten, dafür jedoch niederschwellige, andauernde unerwünschte Ereignisse (AE), die die Lebensqualität der Patienten deutlich beeinträchtigen können. Ein gutes Beispiel ist der Einsatz der Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (EGFR). Diese Substanzen wurden als gut verträglich eingestuft. Das häufige Auftreten von kutanen AEs war jedoch in der breiten klinischen Anwendung prohibitiv. Erst mit der Implementierung von Strategien zur Prävention und präemptiven Therapie zeigte sich eine Verbesserung des Therapiemanagements und damit auch der Tolerabilität bei den Patienten (1). Insbesondere die immer wieder zu beobachtenden Langzeitremissionen unter einer molekularen Therapie bedingen eine Langzeitexposition, die im besonderen Maße das Therapiemanagement fordert. Dieser Übersichtsartikel stellt eine Auswahl von klinisch relevanten AEs molekularer Substanzen zusammen. Er soll Anregungen zum Umgang mit den Problemen bieten.

Die Liquid Biopsy – die „Flüssigbiopsie“ – ist eine neue Technik, die in der letzten Zeit für sehr viel Aufmerksamkeit gesorgt hat. Welches Potenzial steckt dahinter und womit ist in der nächsten Zeit zu rechnen? PD Dr. Sebastian Stintzing von der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität Großhadern, München, sprach in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Perspektiven.

Nab-Paclitaxel (Abraxane^®) ist seit kurzem für die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in Kombination mit Carboplatin zugelassen. Prof. Wolfgang Schütte, Chefarzt am Krankenhaus Martha-Maria in Halle-Dölau, sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Bedeutung dieser Zulassung und zukünftige mögliche Entwicklungen.

Die Besonderheit in der ADAPT*-Studie ist die Subtypen-spezifische Therapie vor einer zweiten Biopsie, um ein Risiko-Assessment durchzuführen und die Patientinnen entsprechend risikoadaptiert behandeln zu können. Prof. Nadia Harbeck, München, präsentierte auf der ASCO-Jahrestagung die Interimsergebnisse des Subprotokolls für HER2-positive und Hormonrezeptor-positive (HR+) Mammakarzinome. Ebenfalls auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellt wurden die Interimsergebnisse einer weiteren Substudie von ADAPT für triple-negative Mammakarzinome. Frau Prof. Harbeck erläuterte in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE die Ergebnisse dieser beiden ADAPT-Substudien und die Konsequenzen, die sich daraus ergeben.

Hoffnungen auf einen deutlichen therapeutischen Fortschritt bei der Zweitlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) setzen Experten derzeit auf den VEGFR-2-Antikörper Ramucirumab. Dieser bewirkte in der internationalen Phase-III-Studie REVEL (1) in Kombination mit Docetaxel eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) wie auch des Gesamtüberlebens (OS). Eine Einschätzung zur Relevanz der Daten und der Bedeutung von Ramucirumab beim NSCLC gibt PD Dr. Niels Reinmuth, Oberarzt an der LungenClinic Großhansdorf, in einem Interview.

A Phase III Randomized Clinical Trial of Pembrolizumab (MK-3475) versus Paclitaxel, Docetaxel or Vinflunine in Subjects with Recurrent or Progressive Metastatic Urothelial Cancer (Keynote 045) – AP 48/15 der AUO.

Eine Lebensverlängerung ist für Ärzte, die Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) behandeln, das wichtigste Therapieziel. Das ergab eine internationale Befragung zum Management von NSCLC-Patienten in der klinischen Praxis (1). Zudem wurde deutlich, dass die EGFR-Mutationstestung in Deutschland noch nicht konsequent genug umgesetzt wird. Dies ist angesichts vorliegender Studiendaten zu EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs), zum Beispiel zu Afatinib* (GIOTRIF®), kaum nachvollziehbar. Der ErbB-Family-Blocker war beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) ebenso wie bei der Symptomkontrolle und der Lebensqualität einer Standard-Chemotherapie signifikant überlegen. Erstmals konnte ein signifikanter Überlebensvorteil (sekundärer Endpunkt, präspezifizierte Subgruppenanalyse) bei NSCLC-Patienten mit dem häufigsten EGFR-Mutationstyp Del19 gezeigt werden (2-4).

MabThera^® (Rituximab, Roche) ist als hoch wirksamer immuntherapeutischer Antikörper in den Standardtherapieprotokollen von CD20-positiven B-Zell-Lymphomen etabliert. Bei der Induktionstherapie des follikulären Lymphoms (FL) und des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) werden 8 Zyklen Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie gegeben. Patienten mit FL und Therapieansprechen auf die Induktion erhalten anschließend eine Erhaltungstherapie alle 2 Monate über 2 Jahre. Für beide Indikationen ist seit März 2014 EU-weit eine subkutane Galenik von Rituximab zugelassen. Mit der erfolgten Zulassung von Rituximab SC ist die Therapie – bei gleicher Wirksamkeit und Verträglichkeit – für Patienten, Ärzte und medizinisches Personal deutlich vereinfacht. Aktuelle Daten der prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie MabEase bestätigen die Effizienz und Sicherheit der subkutanen Applikation auch beim DLBCL.

Übelkeit und Erbrechen sind die gefürchtetsten Nebenwirkungen während einer Chemotherapie und führen oft zum Therapieabbruch. Umso wichtiger ist eine adäquate antiemetische Behandlung schon zu Beginn der Zytostatikagabe, so Prof. Petra Feyer, Berlin, die im Rahmen des 30. Fachpresse-Workshops in München mit Experten über Neuerungen in der Supportivtherapie diskutierte. Gemeinsam mit PD Dr. Sylvie Lorenzen, München, stellte sie Aktuelles aus der antiemetischen Prävention sowie hochinteressante Therapieoptionen vor, die aktuell ihren Eingang in die neuen Antiemese-Leitlinien von MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) finden.

Nach 3 Monaten ist bei CML-Patienten ein schnelles und tiefes molekulares Ansprechen (MR) ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg (1, 2). Denn bei stabiler MR4* oder MR4,5** kann eine Tyrosinkinase-Inhibitor(TKI)-Therapie im Rahmen kontrollierter Studien abgesetzt werden.

Bayer HealthCare erzielte im vergangenen Jahr einen Umsatz von fast 20 Mrd. Euro, von denen 2,3 Mrd. in Forschung und Entwicklung flossen – diese hohe Forschungsintensität zahlt sich aus: Mit 57 Projekten ist die Pharma-Forschungspipeline des Unternehmens vielversprechend und gut gefüllt.

In der Phase-III-Studie MPACT (1)* hat sich die Kombination nab-Paclitaxel (nab-P) + Gemcitabin (Gem) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in allen untersuchten Endpunkten einschließlich des Gesamtüberlebens einer alleinigen Gemcitabin-Therapie gegenüber als überlegen gezeigt. Inzwischen gilt die Kombination als zugelassener Standard in dieser Indikation. Dass noch bessere Behandlungsergebnisse erzielt werden, wenn bis zum Progress behandelt wird, hat eine auf dem Europäischen Krebskongress (ECC) in Wien vorgestellte Post-hoc-Analyse gezeigt. In einer weiteren Post-hoc-Analyse der Studie wurde belegt, dass der Karnofsky-Index unter nab-P + Gem stabil blieb oder sich sogar verbesserte.

Bei der Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) kann durch den Einsatz von Angiogenesehemmern ein besseres Therapieergebnis erzielt werden. Dies ist das Fazit einer aktuellen, unabhängigen Meta-Analyse von 33 randomisierten Studien mit über 17.000 Patienten (1). Das Risiko, einen Progress zu erleiden oder zu versterben, war unter der Therapie mit einem Angiogenesehemmer im Vergleich zur Standardtherapie um 20% reduziert (PFS; HR=0,80; 95%-KI 0,76-0,84; p<0,001). Das Gesamtüberleben (OS) wurde verlängert (HR=0,95; 95%-KI 0,92-0,98; p=0,004) und die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit Angiogenesehemmer-Therapie um über 50% erhöht (RR=1,52; 95%-KI 1,35-0,72; p<0,001) (1).

Mit Vemurafenib (Zelboraf^®) steht Patienten mit fortgeschrittenem BRAFV600-Mutations-positiven Melanom bereits seit 2012 eine wirksame Therapieoption zur Verfügung. Nun hat sich in Studien gezeigt, dass eine zusätzliche Hemmung von MEK mit Cobimetinib das progressionsfreie Überleben gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie um mehr als 5 Monate verlängert (1).