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JOURNAL ONKOLOGIE
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Inhaltsverzeichnis
Erschienen am:
01.07.2006
Ausgabe:
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Titelthema
Therapieansätze beim hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinom
O. Nehls, B. Klump, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Tübingen. Hepato-biliäre Tumore lassen sich in mehrere Subgruppen mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften unterteilen (hepatozelluläres Karzinom (HCC), intra- oder extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (ICC oder ECC) sowie Gallenblasenkarzinom (GBC)). Zwischen diesen Subspezifitäten differieren die stadiengerechten therapeutischen Optionen teilweise erheblich. Adjuvante oder neoadjuvante Therapiemaßnahmen sind bislang weder beim HCC noch bei den biliären Tumoren etabliert. Unter der Zielsetzung der Kuration besteht das therapeutische Spektrum beim HCC vielmehr aus der chirurgischen Resektion einschließlich der orthotopen Lebertransplantation und minimal invasiven, lokal ablativen Verfahren. Letztere Modalitäten werden beim HCC auch zur Palliation eingesetzt. Systemische Therapieansätze haben hierbei ausschließlich im Studienkontext einen Stellenwert. Bei den biliären Tumoren stellt derzeit nur die für die Subspezifitäten individualisierte chirurgische Resektion eine potentiell kurative Option dar, während die Lebertransplantation oder lokale Ablationsverfahren hier keine Relevanz haben. In der palliativen Situation werden neben der systemischen Chemotherapie vor allem endoskopische und interventionelle Techniken eingesetzt. Bei der Subgruppe der perihilären Tumore wird zunehmend die photodynamische Therapie evaluiert. Die perkutane Radiotherapie oder die intraduktale Brachytherapie werden dagegen seltener in Erwägung gezogen.
Chirurgisches Vorgehen in der Therapie des hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinoms

Christoph W. Strey und Wolf O. Bechstein, Abteilung für Allgemeine- und Gefäßchirurgie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt. Die Inzidenz primärer Lebertumoren hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen (1). Mit steigender Hepatitis B- und C-Durchseuchung trägt hierzu im wesentlichen das vermehrte Auftreten des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei (80-90% aller primären Lebertumore), für das eine zukünftig weiter steigende Inzidenz angenommen wird. Weltweit ist es mittlerweile das 5. häufigste Malignom. Mit 5-20% aller primären Lebertumore steht das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) an zweiter Stelle. Ätiologisch zeigten sich in östlichen Ländern zum einen parasitäre Erkrankungen (2) und biliäre Steinleiden (3) als relevant. In der westlichen Literatur wurden Verbindungen zur Kolitis Ulzerosa (4) und zur sklerosierenden Cholangitis (5) hergestellt. Alle weiteren primären intrahepatischen Karzinome, insbesondere aus der Gruppe der nicht epithelialen Tumoren, sind sehr viel seltener. Diese Zusammenstellung beschränkt sich auf die Beschreibung der chirurgischen Therapie der häufigsten epithelialen Lebertumore, HCC und CCC.

Multimodale Therapie bei Lebermetastasen kolorektaler Karzinome
Seit in den vergangenen Jahren an tumorchirurgischen Zentren gezeigt wurde, dass Patienten mit hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen nach Leberresektionen in bis zu einem Drittel der Fälle ein Langzeitüberleben erreichen können (1), wird der Metastasenchirurgie zurecht neue Aufmerksamkeit geschenkt. Diese Entwicklung erhielt zusätzliche Unterstützung durch die Tatsache, dass auch Patienten mit initial nicht resektablen Metastasen oder prognostisch ungünstigen Merkmalen nach wirksamer systemischer Chemotherapie in eine prognostisch deutlich günstigere Ausgangssituation gebracht werden können, die eine sekundäre Leberresektion zulässt (2). Zwei wichtige Feststellungen sollten vorab getroffen werden: Erstens dürfen die günstigen Ergebnisse bei den kolorektalen Tumoren nicht kritiklos auf andere Tumorentitäten übertragen werden. Es gibt bislang für weitere epidemiologisch bedeutsame Tumorerkrankungen wie die der Lunge oder der weiblichen Brust keine Anhaltspunkte dafür, dass die Resektion von Lebermetastasen zu einer Verbesserung der Prognose führt. Zweitens sollten auch beim kolorektalen Karzinom trotz der günstigen Ergebnisse hochspezialisierter Zentren die kurativen Möglichkeiten der Metastasenchirurgie nicht überschätzt werden. Über die optimalen Selektionskriterien für eine Leberresektion besteht in Ermangelung großer, multizentrisch erhobener Studiendaten noch kein breiter Konsens. Im Nachfolgenden werden Aspekte diskutiert, die bei geplanter Leberresektion Beachtung finden sollten. Der Stellenwert und die Indikation zur (neo-) adjuvanten systemischen Therapie werden erörtert. Schließlich werden die neuen Möglichkeiten einer systemischen Induktionstherapie mit sekundärer Metastasenresektion dargestellt.
Bildgesteuerte, perkutane Ablation von Lebermetastasen des Mammakarzinoms
Die klassischen Chemo- und Hormontherapieformen und die (stereotaktische) Strahlentherapie der Leber sind in ihrem mittel- bzw. langfristigen therapeutischen Erfolg vielfach enttäuschend. Die radikale chirurgische Resektion einer Lebermetastase gilt deshalb weiterhin als die einzige Möglichkeit, einen Tumor in der Leber kurativ zu beseitigen (9). Insbesondere als Alternative zur chirurgischen Therapie in Fällen, in denen eine Resektion aus technischen oder medizinischen Gründen nicht mehr möglich ist, wurde in den letzten Jahren die minimal-invasive thermoinduzierte Tumortherapie entwickelt, bei der üblicherweise perkutan durch erhitzbare Sonden eine thermische Tumorzerstörung erzielt wird, die in ihrem Ergebnis der chirurgischen Resektion gleichwertig sein soll (10-12). Kürzlich publizierte Arbeiten zur thermoinduzierten Tumortherapie beim hepatisch metastasierten Mamma-Karzinom zeigen vergleichbare Ergebnisse wie die chirurgische Metastasenresektion mit einem 5 Jahres-Überleben von ebenfalls 41%, beschreiben die thermoinduzierte Tumortherapie als eine sichere und effektive Behandlungsform in einem selektionierten Patientengut und bestätigen einen positiven Einfluss auf das Überleben der Patienten (13, 14). In diesem Artikel wird das Prinzip der perkutanen thermoinduzierten Tumortherapie von Lebermetastasen beschrieben und es werden die möglichen Einsatzgebiete dieser Therapie bei der Behandlung von hepatischen Metastasen des Mamma-Karzinoms erörtert.
Lokoregionäre Chemotherapie bei Lebermetastasen
Grundlage der intra-arteriellen Chemotherapie (CTX) in der Leber ist die Tatsache, dass Metastasen überwiegend arteriell und weniger portovenös versorgt werden. Das Potential der intra-arteriellen lokoregionären CTX liegt in der Steigerung der therapeutischen Effizienz durch Erhöhung der lokalen Zytostatikakonzentration. Die pharmakokinetischen Vorteile einer hochkonzentrierten Organ- bzw. Tumorperfusion im sogenannten „First-Pass-Effekt“ sind für viele Substanzen belegt. Abbildung 1 zeigt exemplarisch die Leberextraktionsrate gängiger Substanzen an. Die hohe lokale Konzentration der Wirksubstanz reduziert andererseits die systemischen Wirkspiegel mit entsprechenden Vorteilen des Nebenwirkungsspektrums. Durch Modulation der arteriellen Zirkulation im Zielgebiet ist der regionäre pharmakokinetische Vorteil noch zu steigern. Vasoaktive Substanzen, temporäre vaskuläre Okklusionsmittel mit variabler Halbwertszeit und sog. „Drug-Carrier“ (z.B. Lipiodol) werden hierzu eingesetzt. Durch diese Techniken werden lokaler Uptake, Metabolisierung, Inaktivierung und Ausscheidung von zytotoxischen Substanzen moduliert und die regionäre Umverteilung beeinflusst. Durch die Kombination von hoher lokaler Substanzkonzentration und temporärer Tumorhypoxie kann u.U. auch der Mechanismus der „multiple-drug-resistance“ durchbrochen werden. Die Anwendung der temporären regionalen Ischämie mit vaskulären Okklusionsmitteln erfordert die Abstimmung mit den pharmakokinetischen Eigenschaften des Pharmakons. Abbildung 2 gibt einen Überblick über die sinnvolle Kombination der temporären Ischämie entsprechend des Metabolisierungsablaufes.
Stereotaktische Radiotherapie von Lebermetastasen
Für alle funktionell operablen Patienten mit resektablen Lebermetastasen ist die Resektion der Leberfilia dann die Therapie der Wahl, wenn eine effektive Behandlung der Metastase die Lebenserwartung des Patienten oder seine Lebensqualität entscheidend beeinflussen wird (1, 2, 3, 4, 5,6). Finden sich hingegen zentral oder zwerchfellnah gelegene, technisch oder medizinisch nicht resektable Metastasen, kommen andere lokale Verfahren in Frage. In diesen Fällen existiert eine Indikation zur nicht-invasiven, hypofraktionierten stereotaktischen Radiotherapie oder Einzeitbestrahlung (Radiochirurgie), da eine kritische Schwellendosis für intrahepatische Lebergefäße oder Gallenwege nicht existiert. Durch die technischen Weiterentwicklungen bei den Lagerungssystemen sowie den Einsatz moderner Schnittbildverfahren im Rahmen der Bestrahlungsplanung können Gesamtdosen von mehr als 60 Gy mit 1 bis 5 Fraktionen zielgenau appliziert werden. Hierdurch konnten in klinischen Studien hohe Raten an lang anhaltenden lokalen Tumorkontrollen erzielt werden. Werden gleichzeitig eine großvolumige Belastung der Leber mit mehr als 15 Gy und eine Gesamtdosis von 20 Gy in Dünn-, Dickdarm oder Magen nicht überschritten, so liegt das Risiko behandlungsbedürftiger Nebenwirkungen (> CTC °II) unter 5 %. Die Größe der Lebermetastase an sich stellt keine Kontrainidkation zur stereotaktischen Radiotherapie dar. Die größte, von uns behandelte Metastase betrug fast 300 ccm (größter Durchmesser 8,5 cm) und konnte dauerhaft kontrolliert werden. Zurückhaltend sollte die Indikation dann gestellt werden, wenn extrahepatisch keine Tumorkontrolle erzielt werden kann und effektive systemische Therapien nicht mehr zur Verfügung stehen. In diesen Fällen ist von einer raschen extrahepatischen Progression der Grunderkrankung auszugehen, so dass eine aufwendige Therapie im Bereich der Leber nicht sinnvoll ist.
 
Fortbildung
Molekular-basierte Therapiekonzepte beim kolorektalen Karzinom
Molekularbiologische Untersuchungen zu relevanten zellulären Mechanismen in der Regulation des Wachstumsverhaltens, der Zelldifferenzierung und der malignen Transformation waren die Grundlage für die heute in der Entwicklung befindlichen und zum Teil bereits klinisch verfügbaren spezifischen Therapieansätze gegen verschiedene Zielstrukturen in Tumorzellen. Zu den beiden wichtigsten Strategien, für die beim kolorektalen Karzinom bereits klinische Daten aus größeren Studien vorliegen, gehören die Interaktion mit der Signalkaskade des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) und das Eingreifen in die Tumorangiogenese auf Basis des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Insbesondere der Einsatz monoklonaler Antikörper, gerichtet gegen den EGFR wie z. B. Cetuximab bzw. gerichtet gegen VGEF wie z. B. Bevacizumab, hat zu klinisch signifikanten Verbesserungen der Therapieergebnisse bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom geführt. Beide Antikörperstrategien haben ihre beste Wirksamkeit in Kombination mit Irinotecan-basierter Chemotherapie erzielt. Studien zu Kombinationen mit Oxaliplatin-haltigen Regimen, zum Einsatz in verschiedenen Therapielinien der Behandlung des kolorektalen Karzinoms sowie zur Evaluation in der adjuvanten Situation wurden initiiert. Neben diesen beiden, bereits erfolgreich etablierten Therapiestrategien gegen EGFR und VEGF sind zahlreiche weitere, neue Ansätze in Entwicklung, die ebenfalls im Bereich oben genannter Signalkaskaden angreifen oder weitere, neue molekulare Targets als potentiell klinisch-relevante Zielstrukturen testen.
 
Kongressbericht
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