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JOURNAL ONKOLOGIE
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Inhaltsverzeichnis
Erschienen am:
05.10.2005
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Titelthema
Antikörpertherapie beim Mammakarzinom: Vielversprechende Daten von SABCS 2004 und ASCO 2005
Zielgerichtete Therapien gegen Tumoreigenschaften sind ein wesentlicher Bestandteil des individualisierten Therapiekonzeptes bei Brustkrebs. Neben risikoadaptierten Strategien mit konventioneller Chemo- oder endokriner Therapie sind neue Antikörpertherapien eine zusätzliche Option. Beim Mammakarzinom gab es für lange Zeit nur Östrogen- und Progesteronrezeptoren als tumorbiologische Marker, die eine zielgerichtete Therapie ermöglichten. Die Behandlung mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) ist ein bahnbrechender Fortschritt bei der individualisierten Therapie, die in der klinischen Routine bei fortgeschrittenem Mammakarzinom evaluiert und bereits zugelassen wurde. Patientinnen mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, sprechen gut auf eine palliative Therapie mit Trastuzumab an. Ein positiver HER2-Status kann hier entweder als Proteinüberexpression mittels Immunhistochemie (IHC) und/oder mittels Fluorescence in-situ Hybridisierung (FISH) auf genetischer Ebene als Genamplifikation bestimmt werden. Trastuzumab kann allein oder in Kombination mit Chemotherapie appliziert werden. Neue Kombinationen mit endokriner Therapie werden aktuell in klinischen Studien, z.B. der ELECTRA-Studie (mit Letrozol) evaluiert. Grundsätzlich wird die Therapie mit Trastuzumab von den Patientinnen gut toleriert. Bisher konnte eine erhöhte Kardiotoxizität vor allem in Kombination mit Anthrazyklinen nachgewiesen werden. Aus diesem Grund sollten Kombinationstherapien mit Chemotherapeutika und Herceptin® nur unter sorgfältigem Kardiomonitoring durchgeführt werden. Daten aus klinischen Studien mit Trastuzumab im adjuvanten (z.B. HERA) und neoadjuvantem Setting sind sehr vielversprechend. Da nur ungefähr 20-25% aller Mammakarzinome HER2 positiv sind, wird derzeit aktiv nach zielgerichteten Therapien für die HER2-negativen Patientinnen gesucht. Andere Antikörper, wie z.B. 2C4 (Omnitarg®, Pertuzumab) oder Bevacizumab (Avastin®) sind momentan in klinischer Erprobung.
Zielorientierte Therapien bei aggressiven und indolenten Lymphomen und beim Multiplen Myelom
Die Entwicklung und der klinische Einsatz zielgerichteter Therapieformen konnten in den letzten Jahren die Behandlungsmöglichkeiten zahlreicher neoplastischer Erkrankungen wesentlich verbessern. Patienten mit malignen B-Zell-Lymphomen haben vor allem von der klinischen Einführung des chimären monoklonalen anti-CD20 Antikörpers, Rituximab profitiert. Seine selektive Wirkung beruht neben einem direkten Antilymphomeffekt auf einer indirekten komplementvermittelten Zytotoxizität und Aktivierung zytotoxischer Zellen. Sowohl in der Primär- als auch der Rezidivbehandlung indolenter und aggressiver Lymphome bereichert Rituximab wesentlich die therapeutischen Möglichkeiten und fand Eingang in klinische Standards. Der anti-CD52 Antikörper Alemtuzumab ist vor allem bei der chronisch lymphatischen Leukämie sehr effektiv. Die Koppelung monoklonaler Antikörper an Radioisotope und zytotoxische Substanzen sind weitere vielversprechende Optionen, die derzeit durch intensive klinische Prüfung evaluiert werden. Auch für Patienten mit Multiplem Myelom hat ein wachsendes Verständnis der Biologie neue hoffnungsvolle Behandlungsoptionen hervorgebracht. Thalidomid, Bortezomib und andere Substanzen greifen zielgerichtet an Myelomzellen und deren Interaktion mit dem Knochenmarksstroma an und induzieren so Tumorzellapoptose, hemmen die Angiogenese und verändern das Zytokin-Milieu. Durch Integration dieser Substanzen in Induktions-, Erhaltungs- oder Rezidivtherapien werden bestehende Behandlungskonzepte entscheidend weiterentwickelt. Darüberhinaus werden multimodale Therapieprotokolle geprüft, die durch Orchestrierung verschiedener zielgerichteter Therapieformen ein Minimum unerwünschter Nebenwirkungen mit einem optimalen Behandlungsergebnis verbinden sollen.
Neue Therapieansätze bei Urologischen Tumoren: Targeted Agents ASCO 2005
Die 5-Jahres-Überlebensrate für Prostata-, Urothel-, und Nierenzellkarzinome hat in den vergangenen 30 Jahren stetig zugenommen und liegt mittlerweile bei 95%, 82% und 63%. Dabei sind die Ergebnisse in metastasierten Stadien erheblich schlechter. Beim metastasierten Nierenzellkarzinom ist die mittlere Überlebenszeit mit 6-12 Monate anzugeben, die sich in einer 5-Jahres-Überlebensrate < 10% widerspiegelt (1-3). Die schlechte Prognose ist unter anderem mit einer zunehmenden Vaskularisierung und Expression angiogenesefördernder Faktoren des Nierenzellkarzinoms vergesellschaftet (4-6). Beim metastasierten Urothelkarzinom liegt die mediane Überlebenszeit etwa bei einem Jahr. Selbst aggressive Chemotherapie kann in fortgeschrittenen Tumorstadien keine relevanten 5-Jahres-Ergebnisse erreichen. Beim Prostata-Karzinom ist die mediane Überlebenszeit zwar länger, effektive Therapieoptionen beim hormonrefraktären Prostatakarzinom (HRPC) über den Einsatz von Docetaxel hinaus bestehen jedoch ebenfalls nicht. Obwohl mit dem Einsatz von Docetaxel erstmalig eine lebensverlängernde Therapieoption beim HRPC zur Verfügung steht, sind die Ergebnisse durchaus noch verbesserungswürdig. Bisherige etablierte Therapien (z.B. Zytokin-basierte Immuntherapien, Chemotherapie) führen bei den meisten metastasierten urologischen Malignomen nur in den seltensten Fällen zu Heilungen, so dass ein dringender Bedarf an therapeutischen Neuentwicklungen besteht. In den letzten Jahren ist dabei insbesondere die Neoangiogenese in den Mittelpunkt gerückt. Ein wachsendes Verständnis der Tumorbiologie mit der Identifizierung für die Tumorentwicklung wichtiger Zellstoffwechselschritte führte zur Entwicklung neuer spezifisch wirkender Substanzen, die im Folgenden erläutert werden sollen.
 
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Prinzip der Anti-Angiogenese bewährt sich beim kolorektalen Karzinom
Die Therapie des kolorektalen Karzinoms konnte in den letzten Jahren durch die Einführung innovativer Substanzen wie Oxaliplatin und Irinotecan deutlich verbessert werden. Eine entscheidende Ergänzung zur konventionellen Chemotherapie stellen heute zielgerichtete Therapiekonzepte dar. Zu diesen Medikamenten, die einen völlig neuen Wirkmechanismus besitzen, zählen Wachstumsfaktorinhibitoren, deren Potential in erster Linie in der Kombination mit Zytostatika liegt. Zusätzlich zu den Wachstumsfaktorinhibitoren wurde mit dem Antikörper Bevacizumab ein innovatives Wirkprinzip, die Anti-Angiogenese, in die Tumortherapie eingeführt. Der Angiogenese-Hemmer richtet sich gezielt gegen den Blutgefäß-Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), der vom Tumor produziert wird und eine Schlüsselrolle bei der Angiogenese einnimmt. Bevacizumab ist seit Januar 2005 als Erstlinien-Therapie des metastasierten Kolon- und Rektumkarzinoms zugelassen und kann in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) oder 5-FU/FS/Irinotecan verabreicht werden. In Kombination mit einer Chemotherapie führte Bevacizumab in der Zulassungsstudie bei zuvor unbehandelten Patienten mit kolorektalem Karzinom zu einer Überlebenszeitverlängerung von fünf Monaten. Eine kürzlich auf dem ASCO von Fernando et al. vorgestellte Phase-II-Studie mit 30 Patienten untersuchte Bevacizumab in Kombination mit dem oralen Capecitabin und Oxaliplatin (XELOX) als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass diese Dreierkombination hochwirksam ist: Die Zeit bis zu einem Fortschreiten der Erkrankung (TTP) wurde auf 12 Monate verlängert. Diese sehr lange TPP ist möglicherweise richtungsweisend für ein Bevacizumab-basiertes Therapieregime. Positive Ergebnisse aus einer Phase-III-Studie beim Mammakarzinom und einer Phase-III-Studie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), die ebenfalls auf dem diesjährigen ASCO vorgestellt wurden, weisen auf eine zukünftige Bedeutung von Bevacizumab auch bei diesen Tumorentitäten hin.
 
Kongressbericht
 
Pharmabericht
Depot-Formulierung von Cytarabin verbessert Lebensqualität der Patienten mit leptomeningealer Metastasierung
Bei der Meningeosis neoplastica handelt es sich um die Absiedelung von Tumorzellen in die Meningen. Patienten mit malignem Melanom, Bronchialkarzinom und Mammakarzinom können in späteren Phasen ihres Krankheitsverlaufs diese wegen ihrer neurologischen Symptome sehr belastende Erkrankung entwickeln. Die bisherige Therapie, die neben Bestrahlung die Gabe von Methotrexat und/oder Cytarabin in den Liquorraum umfasste, bezeichnete Dr. Mathias Schmidt, Ulm, als frustran, da die intrathekale Gabe wegen der kurzen Halbwertszeit der Medikamente alle 2-3Tage wiederholt werden muss. Eine deutliche Verbesserung stellt deshalb liposomales Ara-C (DepoCyteTM) dar – eine retardierte Formulierung, die wegen ihrer langen Halbwertszeit nur alle 2-4 Wochen appliziert werden muss.
Alemtuzumab überzeugt in Kombination oder als subkutane Monotherapie zur hoch wirksamen Behandlung der CLL
Der monoklonale Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab (MabCampath®) bietet in der Behandlung der
chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eine überlegene Wirksamkeit und ein verlängertes Überleben bei guter Verträglichkeit. Dies betrifft nicht nur die Monotherapie bei Fludarabin-refraktären Patienten, sondern, wie neue Daten ebenfalls belegen, die kombinierte Immun-Chemotherapie aus Alemtuzumab und Fludarabin (Fludara®). Weitere Studiendaten zeigen, dass die subkutane Verabreichung des Antikörpers ebenso wirksam ist wie die i.v. Applikation und sowohl bei Patienten mit einem niedrigen Risiko als auch bei genetischen Hochrisiko-Patienten gleichermaßen hoch effektiv ist. Zudem erweist sich die Konsolidierung mit Alemtuzumab bezüglich der Elimination der minimalen Resterkrankung (MRD) als so wirksam, dass eine Reihe MRD-negativer, langanhaltender Komplettremissionen erzielt werden konnten.
Trends in der Therapie des Ovarialkarzinoms
Entscheidend für die Prognose der Patientinnen mit Ovarialkarzinom ist eine optimale Primärtherapie nach definierten Standards. Dass diese Standards immer noch unzureichend umgesetzt werden, legen die jährlich durchgeführten Erhebungen der Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO-OVAR) zur Versorgungsqualität beim Ovarialkarzinom offen. Es zeichnen sich zwar Verbesserungen ab, wie der Vergleich mit Vorjahresdaten zeigt, dennoch erleidet ein Großteil der Frauen auch nach erfolgreicher Erstbehandlung ein Rezidiv. Beim platinsensiblen Rezidiv empfiehlt die AGO platinhaltige Kombinationstherapien mit Paclitaxel oder Gemcitabin. Diese sind einer Platin-Monotherapie überlegen. Als eine weitere wirksame Kombinationstherapie könnte sich in Zukunft Carboplatin/Caelyx etablieren, worauf die Daten einer GINECO-Studie hinweisen. Um die positiven Ergebnisse aus dieser Phase-II-Studie zu verifizieren wurde vor kurzem die internationale Studie CALYPSO gestartet, an der die deutsche Studiengruppe Ovarialkarzinom der AGO ebenfalls beteiligt ist (Studie AGO Ovar 2.9). Diese randomisierte Phase-III-Studie vergleicht die Wirksamkeit von Carboplatin/Paclitaxel und Carboplatin/Caelyx. Für die Studie CALYPSO können noch Patientinnen angemeldet werden (www.ago-ovar.de). Neben Paclitaxel ist Caelyx als einziges Zytostatikum sowohl in die Theapieempfehlungen der Organkommissionen Ovar und Mamma der AGO als auch in die nationale S3-Leitlinie zur Diagnostik, Nachsorge und Therapie aufgenommen.
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