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JOURNAL ONKOLOGIE
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Inhaltsverzeichnis
Erschienen am:
21.06.2007
Ausgabe:
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Titelthema
Aktueller Stand und Perspektiven in der Diagnostik der Myelodysplastischen Syndrome (MDS)
Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind klonale Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen, die durch eine ineffektive Hämatopoese und daraus resultierende, klinisch relevante Zytopenien im peripheren Blut charakterisiert sind. Das Knochenmark ist in der Regel hyperzellulär. Während die refraktäre Anämie und die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten nach der älteren FAB-Klassifikation (French-American-British) im Wesentlichen über Dysplasien in der Erythropoese definiert waren, trägt die WHO-Klassifikation mit der Definition der refraktären Zytopenie mit „multilineage“-Dysplasie (RCMD) auch der klinischen und prognostischen Bedeutung von Dysplasien der Granulopoese und der Megakaryopoese bei Vorliegen von weniger als 5% Knochenmarkblasten Rechnung. Darüber hinaus wird neu das primär zytogenetisch definierte 5q-Syndrom als eigenständige Entität benannt. Die Auswahl des adäquaten therapeutischen Vorgehens wird auf dem Boden prognostisch relevanter Krankheitsmerkmale im Rahmen der Diagnostik und patientenspezifischer Faktoren vorgenommen. Somit ist nicht nur für die Diagnosestellung, sondern auch für die Abschätzung der Prognose und für die Therapiesteuerung eine genaue und umfassende diagnostische Aufarbeitung beim MDS von essentieller Bedeutung. Dieses gelingt heute durch eine Kombination verschiedener Methoden: Zytomorphologie und Histologie sowie Zytogenetik, ergänzt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und seit neuerem auch unter Verwendung der Immunphänotypisierung und der Molekulargenetik. In naher Zukunft mag auch die Bestimmung von Genexpressionsprofilen mittels Microarrays eine diagnostische und insbesondere prognostische Bedeutung beim MDS erlangen.
MDS: Behandlung der transfusionsbedingten Hämochromatose
Patienten, die über längere Zeit auf Bluttransfusionen angewiesen sind, können eine sekundäre Hämochromatose entwickeln. Dieser Begriff umfasst aber nicht nur die Eisenüberladung, die durch iatrogene Zufuhr entsteht. Sekundäre Hämochromatosen können auch Folge hereditärer oder erworbener Erkrankungen sein, die eine ineffektive Erythropoese aufweisen (Tabelle 1). Diese Erkrankungen werden im englischsprachigen Schrifttum als „iron loading anemias“ bezeichnet, da sie mit einer gesteigerten intestinalen Eisenresorption einhergehen. Bei ineffektiver Erythropoese geht nämlich vom Knochenmark ein noch nicht endgültig identifiziertes Signal aus, das den Dünndarm dazu veranlasst, mehr Eisen aus der Nahrung aufzunehmen. Zu den „iron loading ane­mias“ zählen vor allem die Thalassämien. Da diese in Deutschland selten sind, haben wir es hier meistens mit erworbenen Erkrankungen als Ursache einer sekundären Hämochromatose zu tun, und zwar hauptsächlich mit myelodysplastischen Syndromen (MDS).
DNA-Hypermethylierung als therapeutische Zielstruktur bei Myelodysplastischen Syndromen
In der Pathogenese Myelodysplastischer Syndrome (MDS) wie auch anderer hämatologischer Neoplasien spielen Störungen der epigenetischen Genregulation eine wesentliche Rolle. Pathologische Inaktivierungen wichtiger wachstums-, differenzierungs- und apoptoseregulierender Gene bei MDS werden durch DNA-Methylierung und kovalente Histonmodifikationen vermittelt. Diese Alterationen stellen somit therapeutische Angriffspunkte dar, da sie pharmakologisch reversibel sind. Die Hemmung von DNA-Hypermethylierung durch den Einsatz niedrig-dosierter DNA-Methyltransferaseinhibitoren (z.B. durch die von der FDA zugelassenen Azanukleoside 5-Azacytidin und 5-Aza-2'-deoxycytidin/Decitabine) zeigt signifikante klinische Aktivität in der Behandlung verschiedener MDS-Subgruppen. Eine Reihe großer klinischer Studien konnte gutes hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen auch bei Hochrisikokonstellationen, einhergehend mit geringer hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität, nachweisen, so dass diese Substanzen vielversprechende Behandlungsoptionen gerade bei älteren, nicht intensiv behandelbaren Patienten darstellen. In Phase I/II-Kombinationsstudien mit weiteren epigenetisch wirksamen Substanzen wie Histondeacetylaseinhibitoren werden synergistische Effekte beider genreaktivierenden Mechanismen untersucht. Potentielle Einsatzmöglichkeiten von demethylierenden Substanzen ergeben sich zum einen aus der biologischen Sensibilisierung ("biological response modifier"-Effekte) z.B. für verschiedene Hormon- bzw. Differenzierungssignale, zum anderen auch vor allogener Stammzelltransplantation (mit intensitätsreduzierter Konditionierung bei Patienten bis ≥70 Jahren) als überbrückende Therapieoption oder in Kombination mit Immuntherapie in der Rezidivsituation.
Lenalidomid in der Therapie des Multiplen Myeloms
Das Multiple Myelom ist eine bislang unheilbare, von den terminal differenzierten B-Lymphozyten – den Plasmazellen – ausgehende hämatologische Systemerkrankung. Man findet als Korrelat eine klonale Plasmazellexpansion im Knochenmark sowie die von ihnen sezernierten, monoklonalen Immunglobuline (oder ihre Bruchstücke, freie Leichtketten genannt) im Blut und/oder Urin. Die Häufigkeit des Multiplen Myeloms liegt aktuell in den USA bei 5,3 neu diagnostizierten Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Damit hält die 1998 erstmals beobachtete, rückläufige Tendenz erfreulicherweise an, während zuvor, seit 1975, eine stetige und deutliche Zunahme beobachtet worden war (1). Im Gegensatz zur prämalignen Vorstufe des Myeloms, der Monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), sind der Plasmazellanteil im Knochenmark sowie die Konzentration des monoklonalen Immunglobulins (M-Protein oder Paraprotein) beim Multiplen Myelom deutlich höher.Während traditionell die Stadieneinteilung beim Myelom nach der Klassifikation von Durie und Salmon (1975) erfolgte und Behandlungsbedürftigkeit in den Stadien II und III gesehen wurde, gibt es hier eine wichtige Neuerung: das „International Staging System“ (ISS, 2005) vereinfacht die Stadieneinteilung und wird zunehmend auch im klinischen Alltag eingesetzt. Die Behandlungsbedürftigkeit wird jetzt durch das Vorhandensein einer sogenannten „Endorganschädigung“ definiert: hierzu gehören die Erhöhung der Blutkalziumkonzentration (C), die Niereninsuffizienz (R), die Anämie (A) und die Zerstörung der Knochensub­stanz (B). Diese Phänomene wurden im angloamerikanischen Schrifttum als „CRAB“-Kriterien bezeichnet und wurden ergänzt durch die symptomatische Hyperviskosität (ausgelöst durch exzessiv erhöhte Paraproteinkonzentration im Serum) und gehäufte, bakterielle Infekte (2). Liegt mindestens eine dieser Störungen vor, muss der Patient einer Therapie zugeführt werden.
Neue ABL-Kinaseinhibitoren in der Therapie der Chronischen Myeloischen Leukämie
Eine Therapie mit dem ABL-Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib führt bei den meisten Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase (CP) zu ausgezeichneten und lang anhaltenden Remissionen mit einer geringen Rate an Nebenwirkungen und repräsentiert daher derzeit den Standard in der Initialbehandlung der CML-CP. Bei fortgeschrittener CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BC) sind Remissionen unter Imatinib nur von kurzer Dauer. Die hier beobachtete Resistenz gegenüber Imatinib ist häufig mit Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne vergesellschaftet. ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation wie Dasatinib oder Nilotinib zeigen einen unterschiedlichen Bindungsmodus an die BCR-ABL-Kinasedomäne und sind in damit der Lage, häufig beobachtete Imatinib-Resistenzmutationen zu durchbrechen. Klinische Studien zeigen eine Wirksamkeit dieser Substanzen bei Imatinib-resistenter CML.
 
Pharmabericht
 
Fortbildung
Fallbericht: Septisches Kreislaufversagen nach multiviszeraler Resektion eines Gastrointestinalen Stromatumors (GIST) mit Splenektomie und adjuvanter Imatinibtherapie
Das Fehlen der protektiven Rolle der Milz gegenüber spezifischen Infektionen kann bei asplenischen Menschen zu fatalen Komplikationen führen. Die Milz ist in der Lage, bekapselte Bakterien wie z.B. Streptococcus pneumoniae bei Übertritt in die Blutbahn herauszufiltern. Die Gefahr eine Bakteriämie mit folgender Sepsis zu entwickeln ist daher im Allgemeinen niedrig. Das Fehlen der Milz jedoch bedeutet für den Menschen ein erhöhtes Risiko für eine mit hoher Mortalität behaftete Sepsis. Etwa 5% der asplenischen Menschen entwickeln im Laufe ihres Lebens ein OPSI (overwhelming postsplenectomy infection). Das Risiko an einer Sepsis zu versterben ist bei asplenischen Patienten bis zu 600 mal höher als in der Gesamtbevölkerung (1,2).Während einer bakteriellen Pneumokokkensepsis kommt es zur verstärkten Synthese von neutrophilen Granulozyten im Knochenmark mit einer gesteigerten Ausschwemmung derselben in die Blutbahn. Das Infektionsrisiko variiert von Patient zu Patient und ist abhängig von der Ursache der Splenektomie, der Länge des postoperativen Intervalls und dem Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Operation (3,4). Bei der Mehrzahl der Patienten mit OPSI tritt der Tod meist innerhalb von Tagen oder sogar Stunden ein. Deshalb erfordern Menschen mit Asplenie eine ganz besondere Betreuung, Protektion und Prävention.
St. Gallen 2007: Sentinel Lymph Node Biopsy und endokrine Therapie
Unbestritten gehört die St. Gallen-Konsensuskonferenz zu den wichtigsten turnusmäßig stattfindenden Veranstaltungen zum Thema Mammakarzinom. Die umfassende Darstellung der Daten zu diagnostischen, operativen und strahlentherapeutischen Aspekten des frühen Mammakarzinoms bietet eine hohe Wissensdichte und Konzentration auf wesentliche Probleme. Interessant sind auch die Diskussionen zu den einzelnen Themenkomplexen, die allerdings in der publizierten Zusammenfassung meist verloren gehen. Da es unmöglich ist, drei gefüllte Vortragstage und die gesamte Konsensussitzung vollständig wiederzugeben, konzentrieren wir uns hier auf den Bereich der endokrinen Therapie und auf neue Untersuchungsergebnisse zur Sentinel Lymph Node Biopsy.
 
Kongressbericht
Kombinationstherapie mit Cetuximab/Irinotecan: Auf dem Weg zum neuen Standard in der Secondline-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms?
Auf dem Kongress der American Association for Cancer Research (AACR) stellte Studienleiter Professor Alberto Sobrero vom Hospedale San Martino in Genua, Italien, vor kurzem die Daten der EPIC-Studie (European Prospective Investigation of Cancer) vor. In der bisher größten Studie mit Cetuximab zeigte sich bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die auf eine vorangegangene oxaliplatinhaltige Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben und eine signifikant höhere Ansprechrate unter der Kombination Cetuximab/Irinotecan im Vergleich zu Irinotecan. In einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE erläuterte Professor Sobrero seine Interpretation der Ergebnisse und sprach über den möglichen Einfluss der EPIC-Studie auf zukünftige Therapiestrategien beim metastasierten kolorektalen Karzinom.
Nierenzellkarzinom: Sunitinib auf dem Weg zur Standardtherapie
In der Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) hat das im Juli 2006 zugelassene Sunitinibmalat (Sutent®) eine neue Therapieoption eröffnet. Die Substanz blockiert die Rezeptoren von Tyrosinkinasen verschiedener Wachstumsfaktoren und hemmt so deren Aktivierung und damit Tumorwachstum und -angiogenese. Die progressionsfreie Überlebenszeit der Patienten wird dadurch verlängert, die Lebensqualität angehoben. Die European Association of Urology (EAU) empfiehlt Sunitinib bereits zwei Monate nach der EU-Zulassung als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC. Sunitinib ist auch zur Behandlung von nicht-resezierbaren und/oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) zugelassen, wenn die Standardtherapie versagt.
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